1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİAFORMİN® 850 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM:

Etkin madde:

Metformin Hidroklorür 850 mg (662.90 mg metformin baza eşdeğer)

 

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Beyaz, oval, konveks film kaplı tablet

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

DİAFORMİN, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, özellikle fazla kilolu hastalarda kan şekeri kontrolünde tek başına diyet ve egzersizin yetersiz kaldığı durumlarda endikedir.

• DİAFORMİN erişkinlerde, tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlarla veya insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.

• DİAFORMİN 10 yaş ve üzeri çocuklarda ve adolesanlarda, tek başına veya insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkinlerde:

Monoterapi ve diğer oral antidiyabetik ajanlarla kombinasyon

Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten sonra günde 2-3 defa 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür.

10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlaması yapılmalıdır.
Dozda yapılacak küçük bir artış gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Metforminin önerilen maksimum dozu üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 3 g’dır.

Diğer bir oral antidiyabetik ilaçtan geçiş yapılacaksa; diğer ilaç kesilmeli ve yukarıda belirtilen dozlarda metformin hidroklorür başlanmalıdır.

İnsülin ile birlikte kullanım

Daha iyi kan glukoz kontrolü sağlamak için metformin ve insülin birlikte kullanılabilir. Günde 2-3 kez standart başlama dozuyla verilirken, insülin dozu kan glukoz ölçümleri temel alınarak ayarlanır.

Uygulama şekli:

DİAFORMİN yemekler ile veya yemeklerden sonra bir bardak su ile oral yolla kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatin klerensinde azalmaya paralel olarak DİAFORMİN’in plazma ve kandaki yarılanma ömrü uzar ve renal klerensi azalır. Bundan dolayı DİAFORMİN serum kreatinin düzeyi 1.5 mg/dL’nin üzerinde olduğu erkek hastalarda ve 1.4 mg/dL’ nin üzerinde olduğu kadın hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Klinik olarak Klkr <60 mL/dak. olan hastalarda DİAFORMİN kullanılmamalıdır.

Karaciğer hastalığı DİAFORMİN tedavisi sırasında laktik asidoz gelişmesi için bir risk faktörü olduğundan DİAFORMİN karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

DİAFORMİN 10 yaş veya üzeri çocuklarda ve adolesanlarda kullanılabilir.

Bu yaş grubu hastalarda doz:

Monoterapi ve insülin ile birlikte kullanım

• Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten sonra günde 1 kez 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür.

10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlaması yapılmalıdır.
Dozda yapılacak küçük bir artış gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir. Metformin hidroklorür için önerilen maksimum doz iki veya üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 2 g’dır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karsı aşırı duyarlılıkta,

• Diyabetik ketoasidoz, diyabetik prekomada,

• Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğunda (Klkr <60 mL/dak.) (serum kreatinin düzeyi erkeklerde >1.5 mg/dL ve kadınlarda >1.4 mg/dL),

• Dehidratasyon, ciddi enfeksiyon, şok, iyodlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlarda (bkz. Bölüm 4.4),

• Kardiyak veya respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokart infarktüsü, şok gibi doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklarda,

• Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimine bağlı olarak görülebilen seyrek; fakat ciddi (hızlı tedavi edilmezse yüksek mortalite riski) bir metabolik komplikasyondur. Metformin kullanan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakaları özellikle belirgin böbrek yetmezliği bulunan diyabetik kişilerde görülmektedir. Laktik asidoz sıklığı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süren açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile beraber görülen tüm durumlar gibi diğer ilgili risk faktörlerinin değerlendirilmesiyle azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Tam:

Laktik asidoz riski abdominal ağrı ve ciddi asteni gibi sindirim bozuklukları ile kas krampları gibi spesifik olmayan işaretlerin olması durumunda düşünülmelidir.

Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, hipotermi ve bunları takip eden koma ile karakterizedir. Tam koydurucu laboratuvar bulguları düşük kan pH’sı, 5 mmol/L üzerinde plazma laktat düzeyleri, artmış anyon boşluğu ve artmış laktat/pirüvat oranlarıdır. Eğer metabolik asidozdan şüphelenilirse, metformin hemen kesilmeli ve hasta hızla hastaneye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9).

Böbrek fonksiyonları

Metformin böbrekler yolu ile vücuttan atıldığından, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra düzenli olarak serum kreatinin düzeyleri belirlenmelidir:

• Normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda en az yılda bir kez,

• Yaşlı kişilerde ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırında olan hastalarda yılda en az iki-dört kez.

Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir.
Böbrek fonksiyonlarının bozulabileceği durumlarda, örneğin NSAİİ tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansif tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir.

İyodlu kontrast maddelerinin uygulanması

Radyolojik görüntülemede iyodlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, böbrek yetmezliğine neden olabileceğinden metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

Metformin; genel, spinal veya peridural anestezi uygulanan cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenme başlangıcından ve sadece normal böbrek fonksiyonları yerine geldikten sonra tekrar başlanabilir.

Çocuk ve Ergenler

Metformin ile tedaviye başlanmadan önce tip 2 diabetes mellitus tanısı doğrulanmalıdır.

Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; fakat bu spesifik noktalarda uzun süreli veriler mevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesi önerilmektedir.

10 ve 12 yaş arası çocuklar:

Çocuklarda ve adolesanlarda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır. Metforminin bu çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği, daha büyük yaştaki çocuk ve adolesanlardaki etkinlik ve güvenilirlikten farklılık göstermese de, 10 ve 12 yaş arası çocuklara reçete edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilmektedir.

Diğer önlemler

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Alkol:

Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar:

• Açlık veya malnütrisyon,

• Karaciğer yetmezliği.

Bu ilacı kullanırken alkol tüketimi ve alkol içeren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

İyodlu kontrast maddeler (bkz. Bölüm 4.4):

İyodlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinde artış ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden olabilir.

Metformin kullanımı uygulamadan önce ve uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır.

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar:

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2-agonistleri ve diüretikler:

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2-agonistleri ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu durum için hasta uyarılmalıdır ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümleri yapılmalıdır. Eğer gerekliyse, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

ADE-inhibitörleri:

ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Bundan dolayı, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın eklenmesinden veya kesilmesinden sonra metforminin dozu ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri yoktur. Tip 2 diyabet hastası hamileliği planladığında diyabet metforminle tedavi edilmemelidir. Buna karşılık insülin, anormal kan glukoz düzeyleri ile seyreden fötal malformasyon riskini azaltmak amacıyla kan glukoz düzeylerini mümkün olduğu kadar normale yakın tutacak şekilde verilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fötal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Hamilelik sırasında, diyabet metforminle tedavi edilmemelidir. Buna karşılık insülin, anormal kan glukoz düzeyleri ile seyreden fötal malformasyon riskini azaltmak amacıyla kan glukoz düzeylerini mümkün olduğu kadar normale yakın tutacak şekilde verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, metforminin sütle atıldığını göstermektedir.
Metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirme sırasında bebeğin ilaca maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, ilacın anne açısından önemi göz önüne alınarak, emzirmeye devam etmemek veya ilacı kesmek konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DİAFORMİN monoterapisi hipoglisemiye neden olmaz. Bu nedenle araç veya makine kullanmayı etkilemez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Metformin ile tedavi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler ortaya çıkabilir.

Su terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

Laktik asidoz (bkz. Bölüm 4.4), metforminin uzun süreli kullanımı ile vitamin B12 emiliminde azalma ve serum düzeylerinde düşme. Hastanın megaloblastik anemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin dikkate alınması önerilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Tat almada bozukluk, (ağızda metalik tat)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal bozukluklar.
Bu istenmeyen etkiler, genellikle tedavinin başlangıcında olur ve pek çok olguda spontan olarak geriler. Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemek sırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir.
Dozun yavaş yavaş arttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Karaciğer fonksiyon testi anomalileri veya metforminin kesilmesi ile düzelme gözlenen hepatitin izole bildirimleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek:

Eritem, kaşıntı, ürtiker gibi cilt reaksiyonları Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

85 g’a kadar olan metformin dozlarında belirli durumlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek doz aşımı veya eşlik eden riskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve metformini vücuttan uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyaliz uygulamaktır.

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral Antidiyabetik İlaçlar - Biguanidler ATC kodu: A10BA02 Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile bazal ve postprandial plazma glukozunu düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimule etmez ve bundan dolayı hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin üç mekanizma ile etki gösterir:

• Glikoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda, insülin duyarlılığım arttırarak periferik glukoz alımını ve kullanımını düzeltir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaza etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır.

Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır. İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu durum terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veya uzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin total kolestrol, LDL kolestrol ve trigliserid seviyelerini düşürür.

Klinik etkinlik

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma erişkin hastalarda, tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını ortaya koymuştur.

Diyet ile tedavinin yetersiz kalmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

• Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/1000 hasta-yıl), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/1000 hasta- yıl), p=0.0034, karşılık metformin hidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirgin bir düşüş (29.8 vaka/1000 hasta-yıl).

• Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: metformin ile 7.5 vaka/1000 hasta-yıl, tek basına diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0.017.

• Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: metformin ile 13.5 vaka/1000 hasta- yıl, yalnız diyet ile 20.6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülin monoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).

• Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: metformin 11 vaka/1000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Diyetin yetersiz kalmasından sonra ilk-seçenek tedavi olarak metforminle tedavi edilen fazla kilolu tip 2 diyabetli erişkin hastalarda diyabetik komplikasyonlarda azalma görülmüştür.

Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararları resmi olarak yayınlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral metformin alımından sonra, tmax’a 2,5 saatte erişilir. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50-60’dır. Oral alınan dozdan sonra feçeste bulunan emilmeyen kısım ise %20-30’dur.

Oral uygulamadan sonra metformin’ in absorpsiyonu doyurulabilir (sature edilebilir) ve tam değildir.

Önerilen metformin dozlarında ve standart doz seması uygulandığında sabit plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte erişilir ve genellikle 1 ^g/mL’den küçüktür.
Kontrollü klinik çalışmalarda, maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmax), maksimum dozlarda bile 4^g/mL’ yi geçmez.

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. Yiyecekler ile birlikte 850 mg doz uygulamasını takiben ilacın plazma doruk konsantasyonunda %40 azalma, eğri altında kalan alanda (EAA) %25 düşüş ve doruk plazma konsantrasyonuna erişimde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu azalmanın klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilirdir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Kan pik konsantrasyonu, plazma pik konsantrasyonundan düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda görülür. Kırmızı kan hücreleri dağılımın daha çok ikinci kompartmanını oluşturur. Ortalama sanal dağılım hacmi 63-276 L arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda metaboliti belirlenmemiştir.

Eliminasyon:

Oral dozu takiben ilacın eliminasyon yarılanma ömrü plazmada 6.5 saattir.
Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır. Bu durum metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Böbrek fonksiyonlarının azaldığı durumlarda, kreatinin oranına bağlı olarak renal klerens azalır ve eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu durum metforminin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin absorpsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı tahmin

edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Veri yoktur.

Pediyatrik hastalarda:

Tek doz çalışması: Metformin 500 mg tek dozundan sonra pediyatrik hastalar sağlıklı erişkinlerde görülene benzer farmakokinetik profil göstermektedir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. 7 gün için günlük iki defa 500 mg tekrarlayan dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonu (Cmax) ve sistemik maruziyet

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilen preklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’ nin altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/alüminyum blister.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ ne uygun olarak imha edilmelidir.