1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAKARBAZ 100 mg IV/IA infüzyon için liyofılize toz içeren flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Dakarbazin 100 mg Mannitol 50 mg Her bir çözücü ampül 10 ml enjeksiyonluk su içerir,

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk liyofılize toz.

Beyaz ya da açık sarı kütle, sulandırıldıktan sonra berrak, renksiz, partikül içermeyen çözelti.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malign melanomun tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

DAKARBAZ başka ilaçlarla kombinasyon halinde,

• Hodgkin hastalığının,

• Non Hodgkin lenfomanın

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Doz şeması ilacın tek başına veya kombinasyon halinde verilişine göre değişir.

2

- Monoterapi: 4-5 gün süreyle 150-250 mg/m /gün kürler halinde, bir sonraki kür bir önceki kürün bitiminden 21 gün sonra başlayacak şekilde verilir.

2

- Kombinasyon tedavisi: Genellikle 4-5 gün süreyle 100 -250 mg/m /gün kürler halinde, bir sonraki kür bir önceki kürün bitiminden 21 gün sonra başlayacak şekilde verilir.

Uygulama şekli:

DAKARBAZ intravenöz infüzyon yoluyla veya bazı lokalize tümörler için intraarteriyel infüzyon yoluyla kullanılmalıdır.

Hastalar infüzyon sırasında mümkün olduğunca ışıktan uzak tutulmalıdır.

Sulandırılmış çözeltinin görünüşü: Partikül içermeyen berrak çözelti max. 5 dakika içinde oluşur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerektiğinden dikkatli olunmalıdır. Ekstravaze olmaması için özen gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli veri elde edilinceye kadar, dakarbazinin pediatrik hastalarda kullanımı için özel kullanım önerisi verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Dakarbazin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Dakarbazine veya ilacın bileşenlerine karşı aşırı duyarlık öyküsü olanlarda,

- Şiddetli karaciğer veya böbrek bozukluğu olan hastalarda,

- Hamile ve emziren kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6.),

- Sarıhumma aşısıyla, profılaktik olarak kullanılan fenitoinle ve canlı atenüe aşılarla birlikte (Bkz. Bölüm 4.5.),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dakarbazinin en yaygm toksik etkisi hemopoetik depresyondur ve öncelikle akyuvarları ve trombositleri etkiler; bununla beraber bazen hafif anemi de ortaya çıkabilir. Lökopeni ve trombositopeni, ölüme neden olacak kadar ağır seyredebilir.

Kemik iliği baskılanması olasılığına karşı, akyuvar, alyuvar ve trombosit düzeylerinin dikkatli bir şekilde takip edilmesi gereklidir. Hemopoetik toksisite, tedavinin geçici olarak kesilmesini veya tamamen durdurulmasını gerektirebilir. Orta derecede immunosüpresif etki gösterir.

Hepatik ven trombozu ve hepatoselüler nekrozun eşlik ettiği ve ölümle sonuçlanabilen karaciğer toksisitesi bildirilmiştir. Bu tip reaksiyonların insidansı düşüktür. Bu toksisite daha çok dakarbazin diğer antineoplastik ajanlarla birlikte uygulandığında gözlenmiştir. Bununla beraber, dakarbazin monoterapisi uygulanan hastalarda da bildirilmiştir. Bu nedenle karaciğer büyüklüğü, karaciğer fonksiyonları ve kan sayımlan (özellikle eozinofıller) sık aralıklarla izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Hepatobiliyer bozukluklar, diğer alkilleyici ajanlara kıyasla daha geç ortaya çıkabilir (yaklaşık 21 gün). Karaciğer fonksiyon testlerinin (transaminazlar) takibi tavsiye edilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğuna ilişkin semptomlar gözlenirse tedavi hemen kesilmelidir.

Dakarbazinin, sitotoksik tedavi uygulamasında uzmanlaşmış hekimlerin gözetiminde uygulanması önerilir. Kan takibi için gerekli laboratuar koşullan mevcut olmalıdır.

İlaç ağır ve ölümle sonuçlanabilen hematolojik veya hepatik toksisiteye ve ağır gastrointestinal reaksiyonlara neden olabilir; bu nedenle ilacın, hastaların tedavi sırasında ve sonrasında, özellikle hemopoetik toksisite açısından sık aralıklarla takip edilebileceği hastane şartlarında uygulanması önerilir.

Tedavi sırasında, uygun tedavi gerektiren anaflaksi gelişebilir.

Erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra 6 ay süreyle doğum kontrolüne yönelik tedbir almaları gerekir.

Önlemler:

Kemoterapi sırasında hepatotoksik ilaçlar ve alkol kullanılmamalıdır.

Antiemetik ilaç kullanımı gastrointestinal etkilerin şiddetini azaltabilir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonu bozukluğu için Bkz. Bölüm 4.2.

Ekstravazasyon olması halinde, doku hasarı ve şiddetli ağrı ortaya çıkabilir.

Dakarbazinin rekonstitüsyonu veya uygulanması sırasında deri ve gözlerle temas etmesini önlemek için gerekli titizlik gösterilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bütün sıtotoksiklerle görülebilen ilaç etkileşimleri

Dakarbazin sitokrom P450 (CYP 1 Al, CYP1A2, CYP2E1) ile metabolize olur. Aynı hepatik enzimlerle metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Tümöral hastalıklarda ortaya çıkan trombotik risk artışı nedeniyle, antikoagülan tedavi uygulaması yaygındır. Hastalıklar sırasında koagülabilitenin kişiden kişiye büyük farklılık göstermesi ve oral antikoagülanlarla kanser kemoterapisi arasında etkileşim olması olasılığı nedeniyle, hastaya oral antikoagülan tedavisi uygulanmasına karar verilirse, INR takibinin sıklığı artırılmalıdır.

Aşağıdaki ilaçlarla kombine kullanım kontrendikedir:

- Fenitoin (profılaktik kullanımda - konvülzan etki): Sitotoksik ilacın fenitoinin sindirim sisteminden emilimini azaltması nedeniyle konvülsiyonlarda şiddetlenme riski.

- Sarı humma aşısı: Aşıya bağlı ölümcül sistemik hastalık riski.

- Atenüe canlı aşılar: Ölümcül olabilen sistemik hastalık riski vardır. Bu risk, altta yatan hastalıkları nedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda daha da artmıştır.

Eğer varsa inaktif aşı kullanınız (çocuk felci).

Şu kombinasyonlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır:

- Metoksipsoralen: Fotosensitizasyon nedeniyle, dakarbazin metoksipsoralenin etkilerini artırabilir.

- Fenitoin: Sitotoksik ilacın fenitoinin sindirim sisteminden emilimini azaltması nedeniyle konvül siy onlarda şiddetlenme riski. Geçici olarak antikonvülzan olarak benzodiyazepin kullanınız.

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar:

-Siklosporin (ve ekstrapolasyonla takrolimus): Bağışıklığın aşırı baskılanmasıyla lenfoproliferasyon riski.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınla r/D o ğum kontrolü

(Kontrasepsiyon)

DAKARBAZ gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Erkeklerin tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra 6 ay süreyle doğum kontrolüne yönelik tedbir almaları gerekir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkin bir doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte dakarbazin kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Laktasyonda dakarbazin kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İntraperitonal yolla sırasıyla 30 mg/kg/gün ve 10 mg/kg/gün dakarbazin dozu uygulanan dişi rat ve tavşanlarda embriyotoksisite ve teratojenite etkileri bulunmuştur. Deney hayvanlarına kıyasla kadınlarda rezorbsiyon oranı daha fazladır. İskeletlerde fatal malfarmosyonlar meydana gelmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni (lökopeninin klinik belirtileri ateş, enfeksiyonlar ve sepsis olabilir).

Kemik iliği baskılanması: Hafif ila orta dereceli miyelosüpresyon sıktır ve doz bağımlı olarak ortaya çıkan, dozu sınırlayıcı toksisitedir. Hematolojik yan etkilerin başlangıç günü yaklaşık 7 gün olup, 21-25. günler pik yapar ve 21-28 günde düzelir.

Eozinofıli

Yaygm olmayan: Dakarbazin tedavisinin diğer sitotoksik ilaçlarla, özellikle nitrozürelerle birlikte uygulanması durumunda, diğer alkil ley ici ajanlarda olduğu gibi akut lösemi yönünde ilerleme gösterebilen miyelodisplastik sendrom bildirilmiştir.

Seyrek: Pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygm olmayan: Sıcak basması, alerjik reaksiyonlar Seyrek: Anafılaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Seyrek: Konfiizyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Baş ağrısı, letarji, konvül s iyonlar, fasiyal parestezi

Dakarbazinin yüksek dozlarında nöbetlerle birlikte merkezi sinir sistemi toksisitesi

ve demans meydana gelebilir.

Göz hastalıkları:

Yaygm olmayan: Enjeksiyondan sonra 3 gün boyunca fotosensitivite reaksiyonları Seyrek: Görme bulanıklığı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygm olmayan: Ortostatik hipotansiyon

Vasküler hastalıklar:

Seyrek: Yüzde kızarıklık

Solunum sistemi hastalıkları:

Yaygm: Sinüs konjesyonu

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygm: Madeni tat, bulantı ve kusma.

Bulantı ve kusma sıklığı ve şiddeti doza bağımlıdır.

<500 mg dozlarda orta - yüksek sıklıkta (%60- 90) ve >500 mg dozlarda ise yüksek sıklıkta (> %90) bulantı-kusma gözlenebilir. Bulantı, kusma: Hastalann hemen hemen %90’ında, enjeksiyondan 1-3 saat sonra başlar ve 12 saat kadar devam edebilir, yan etkilerin şiddeti infüzyonu takip eden günlerde giderek azalır. (Nadiren tedavi edilemeyen bulantı ve kusma tedavinin kesilmesini gerektirebilir.) Seyrek: Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar (Bkz. Bölüm 4.4.):

Seyrek: Hepatik nekroz Sıklık bilinmiyor:

Serum transaminazlarının (AST, ALT), alkalin fosfataz ve laktat dehidrojenazın (LDH) seviyelerinde artış. Genellikle bu artışlar 2 hafta İçinde normal değerlere ulaşır.

Akut karaciğer yetmezliği de dahil şiddeti farklı derecelerdeki hepatoselüler hasar. Ölümle sonuçlanabilen venöz tıkanıklık ya da Budd-Chiari’s sendromu Bazı vakalarda karaciğer hasarı hipereosinofıliye bağlı olarak gelişir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hiperpigmentasyon, fotosensitivite Çok yaygın: Alopesi, raş

Çok seyrek: Eritem, ürtiker, makülopapüler egzantem, kaşıntı
Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Diğer alkilleyici ajanlarla birlikte kullanıldığında (yaklaşık 21 gün) renal toksisite meydana gelebilir.

Seyrek: Kan kreatininde ve kan üresinde artışla birlikte böbrek fonksiyon bozukluğu.

Üreme sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Amenore, azospremi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygm olmayan: Grip benzeri etkiler: Ateş, halsizlik, baş ağrısı, miyalji ve sinüs konjesyonu uygulamadan sonra birkaç gün boyunca devam edebilir. Bu durum hastaların hemen hemen %2’sinde rapor edilmiştir. Bu sendrom genellikle yüksek dozların ardından, dakarbazinle tedaviden yaklaşık yedi gün sonra ortaya çıkar, 7-21 gün sürer ve takip eden tedavilerde tekrarlayabilir. Venöz iritasyonun ve bazı sistemik advers etkilerin, fotodegradasyon ürünlerinin oluşumuna bağlı olduğu düşünülmektedir.

Seyrek: İntravenöz infüzyon sırasında ekstravazasyon meydana gelirse: İnfüzyon bölgesinde ağn ve yanma, doku hasarı riski.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dakarbazin doz aşımının yan etkileri güçlendirmesi beklenmektedir. Semptomatik tedavi, her gün yapılacak kan sayımı sonuçlarına göre yapılmalıdır.

Doz aşımının ilk beklenen komplikasyonları ağır kemik iliği depresyonu ve ortaya çıkması iki haftayı bulabilen kemik iliği aplazisidir.

Lökosit ve trombosit düzeylerinin düşmesi için geçen süre 4 haftayı bulabilir. Doz aşımından yalnızca şüphe edilse bile, uzun süreli dikkatli takip esastır ve destekleyici önlemler (kemik iliği baskılanmasına yönelik uygun transfüzyonlar gibi) almak gerekebilir. Dakarbazin doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Bu nedenle bu ilaçla doz aşımından kaçınmak için özel dikkat gösterilmelidir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AX04

Dakarbazin, pürin bazlarının sentezinde öncü molekül olan 5-aminoimidazol-4-karbokzamid yapısında bir sitostatik antineoplastik ilaçtır.

İkili bir etki mekanizması vardır: Antimetabolit ilaçlar gibi DNA sentezini inhibe eder ve alkilleyici ajanlar gibi daha önceden sentezlenmiş DNA’lar ile reaksiyona girer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

DAKARBAZ intravenöz uygulanır.

Dağılım:

Dakarbazinin intravenöz bolus uygulamasından sonra, plazmada maksimum seviyesi 4 mcg/ml ’dir ve konsantrasyonu hızla düşer. Dağılım yarı Ömrü 3 dakika, eliminasyon yarı ömrü ise 40 dakikadır.

Dağılım hacmi 0.632 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Dakarbazinin kendisi inaktiftir. Karaciğer mikrozomlarında N-demetilasyon ile bir metilkarbonyum iyonu olan diazometan ki bu bir alkilleyici ajandır ve ana metaboliti olan AIC (5-amino imidazol - 4 - karboksamid) oluşur.

Eliminasyon:

AIC metaboliti plazmada bolus enjeksiyondan hemen sonra tespit edilebilir. En yüksek seviyesi olan 5 mcg/ml’ye 15 dakikada ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 dakikadır ve renal klirensi yaklaşık 4 ml/kg/dakika’dır. Uygulamadan 6 saat sonra, verilen dozun %50’si dakarbazin olarak, % 14’ü ise metabolitler halinde idrarda tespit edilir. Total klirensi 15.4 ml/kg/dakika ve renal klirensi 7 ml/kg/dakikadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genotoksisite: İn vitro testlerde dakarbazin mutajenite göstermiştir ve farelerde kromozomal zarara sebep olmuştur.

Karsinojenite: Uzun süreli dakarbazin uygulanan kemirgen hayvanlarda (meme kanseri, lenfoma, böbrek, kardiyak, timus ve dalak tümörü görülen ratlar ve lenfoma, pulmoner ve dalak tümörü görülen fareler) karsinojenik potansiyel meydana gelmiştir.

Üreme toksisitesi: İntraperitonal yolla sırasıyla 30 mg/kg/gün ve 10 mg/kg/gün dakarbazin dozu uygulanan dişi rat ve tavşanlarda embriyotoksisite ve teratojenite etkileri bulunmuştur. Deney hayvanlarına kıyasla kadınlarda rezorbsiyon oranı daha fazladır. İskeletlerde fatal malfarmosyonlar meydana gelmiştir.

Dakarbazin, ne korpus luteumu ve dişilerdeki implantasyon bölgesi sayısını ne de dişi ve erkek ratlarda cinsel davranıştan etkilemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Dakarbazin hidrokortizon sodyum suksinat ile geçimsizdir. Yüksek konsantrasyonda (25 mg/ml) dakarbazinin heparin ile geçimsiz olduğu bildirilmiştir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklanır.

Solüsyon uygulamadan hemen Önce hazırlanmalı ve 25°C’de saklanıyorsa 8 saat, 4°C’de saklanıyorsa 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her kutuda, 100 mg dakarbazin içeren 10 flakon ve 10 çözücü ampul içerir.

-Gri teflon tıpa üzerinde Al. flip-off kapak ile kapatılmış renksiz 20 mflik Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.