1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DACOGEN 50 mg, tek doz IV enjeksiyonluk çözelti için toz

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her flakon 50 mg desitabin içerir. Sulandırılan DACOGEN enjeksiyonluk çözelti 5 mg/ml desitabin içerir. 

Monobazik potasyum fosfat Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz. Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DACOGEN, MDS tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.
Yetişkinlerde:

DACOGEN, intravenöz infüzyon yoluyla kullanılır. Uygulama için bir santral venöz katetere gerek yoktur. DACOGEN, 10 ml steril enjeksiyonluk su ile seyreltilir. Seyreltilen çözelti, uygulama için daha sonra % 0.9 Sodyum Klorür, % 5 Dekstroz ya da Laktatlı Ringer çözeltisi kullanarak daha seyreltik hale getirilmelidir.

6.8 mg/ml 1.16 mg/ml

Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla premedikasyon rutin olarak önerilmemesine rağmen, istenirse uygulanabilir.

Hastaların en az 4 siklus tedavi görmesi önerilir; ancak tam veya kısmi remisyon 4 siklusla sağlanamayabilir. Faz III çalışmasında, transfüzyona gerek kalmaması dahil Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerine (IWG 2000) göre yanıt (tam ve kısmi remisyon), üç tedavi siklusu ile elde edilmiştir. Tam remisyon elde edildikten sonra, en az 2 siklus daha tedavi uygulanmalıdır. Sekiz tedavi siklusundan daha fazlasıyla tedavi hakkındaki klinik deneyimler kısıtlıdır. Tek bir tedavi siklusu sırasında, DACOGEN 3 gün süreyle peşpeşe her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg sabit dozunda ve üç saatlik bir sürede kullanılır (her bir siklusta toplam 9 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlı olarak yaklaşık 6 haftada bir tekrarlanır. Günlük toplam doz 45 mg/m2’yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 135 mg/m2’lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısa zamanda kalındığı yerden devam edilmelidir.

Dört siklus sonra hastanın hematolojik parametreleri (örn. trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalıkta progresyon görülürse (periferik blast sayısı artmaya devam eder ya da kemik iliği blast sayısı giderek kötüleşirse) hastanın tedaviye yanıt vermediğine karar verilerek, DACOGEN’e alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.
Uygulama sıklığı ve süresi:

• Hematolojik toparlanma için gereken sürenin 6 haftayı geçtiği durumlarda, bir sonraki DACOGEN siklusu 2 hafta daha geciktirilebilir ve bu siklustaki dozlar aşağıdaki gibi azaltılabilir:

o Toparlanma için geçen sürenin 8 haftadan az olduğu durumlarda, bir sonraki siklustaki DACOGEN dozu, üç gün boyunca her sekiz saatte bir üç saat süreyle sürekli intravenöz infüzyonla uygulanan 11 mg/m2’ye (3 gün boyunca 33mg/m2/gün) düşürülmelidir. o Toparlanma süresinin 8 haftayı geçtiği durumlarda hasta, hastalıkta progresyon olup olmadığı açısından değerlendirilmelidir. Hastalıkta progresyon yoksa (örn. tam remisyon [CR], kısmi remisyon [PR], hematolojik düzelme [HI] ya da stabil hastalık [SD] durumunun belirlenmesi durumunda) bir sonraki siklustaki DACOGEN dozu, üç gün boyunca her sekiz saatte bir üç saat süreyle sürekli intravenöz infüzyonla uygulanan 11 mg/m2’ye (3 gün boyunca 33 mg/m2/gün) düşürülmelidir.

• Aşağıda belirtilen biyokimyasal anormalliklerin oluştuğu durumlarda, bu değerlerin başlangıç düzeylerine ya da normal sınırlar içine dönmesine kadar DACOGEN tedavisine ara verilmelidir:

o Serum kreatinin düzeylerinin 2 mg/dl ya da daha yüksek düzeylerde olması. Serum glutamat piruvat transaminaz (SGPT), alanin aminotransferaz (ALT) ya da total bilirubin düzeylerinin normal değerlerinin üst limitinden 2 kat ya da daha yüksek olması.

Uygulama şekli:

DACOGEN, intravenöz infüzyon yoluyla kullanılır. Uygulama için bir santral venöz katetere gerek yoktur. DACOGEN, 10 ml steril enjeksiyonluk su ile seyreltilir. Seyreltilen çözelti, uygulama için daha sonra % 0.9 Sodyum Klorür, % 5 Dekstroz ya da Laktatlı Ringer çözeltisi kullanarak daha seyreltik hale getirilmelidir.

Kullanım ve hazırlamayla ilgili talimatlar için bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu

araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki etkinlik ve emniyeti kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalara katılmış geriyatrik hastalar, genellikle daha genç yetişkin hastalarla aynı seviyede dozlanmışlardır. Toksisite için doz azatılımları, genel popülasyon için belirlenen şekilde gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DACOGEN tedavisi ile MDS’li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı komplikasyonlarda bir alevlenme görülebilir. Desitabinle oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlü karakterdedir. Klinik açıdan gerekli olduğunda ve her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda, DACOGEN tedavisi kesilebilir ya da doz Bölüm 4.2’de önerildiği şekilde azaltılabilir.

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda DACOGEN kullanımı konusunda kesin bilgiler yoktur. DACOGEN’i karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

DACOGEN her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:

Desitabin, in vitro olarak plazma proteinlerine ihmal edilebilecek düzeylerde düşük derecelerde (< 1%) bağlandığından, birlikte uygulanan ilaçlar tarafından desitabinin plazma proteinlerinden ayrılması mümkün değildir.

Sitarabin gibi, desitabine benzer şekilde ardışık fosforilasyon (hücre içi fosfokinaz aktivitesiyle) ve/veya desitabinin inaktivasyonunda rol oynayan enzimlerle (örn. sitidin deaminaz) metabolize olan sitarabin gibi diğer ilaçlarla farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli bulunmaktadır. In vitro veriler desitabinin zayıf bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu ve bu nedenle P-gp inhibitörleriyle etkileşime yatkın olmadığını göstermiştir.

Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

In vitro olarak plazma proteinlerine ihmal edilebilecek düzeylerde düşük derecelerde (< 1%) bağlandığından, desitabinin birlikte uygulanan ilaçları plazma proteinlerinden ayırması mümkün değildir.

Desitabin önemli insan sitokrom P450 enzimlerinin (CYP) zayıf bir inhibitörüdür: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 enzimlerini inhibe etmek için gereken in vitro IC50 değerleri 5700 ng/ml’den yüksektir. Her bir enzim için gereken IC50 değerleri, Bölüm 4.2’de açıklandığı şekilde tedavi uygulanan hastalarda sağlanan maksimum desitabin plazma konsantrasyonlarından çok daha yüksektir (plazma Cmax değerleri < 100 ng/ml). Benzer şekilde desitabin önemli sitokrom P450 enzimlerini (CYP1A2, 2B6, 2C9, and 3A4/5) in vitro olarak, örneğin klinikte önerilen dozda sağlanan plazma Cmax değerlerinden belirgin şekilde yüksek bir konsantrasyon olan 2280 ng/ml’ye kadar uyarmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi : D

Literatürde hayvanlarda desitabinin, fertilite, embriyo-fetal ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde üreme toksisitesine yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Desitabin’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. DACOGEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Desitabin kullanmakta olan doğurganlık çağındaki kadınlara kontraseptif yöntemler kullanmaları ve gebe kalmamaları önerilmelidir. Desitabin fare ve sıçanlarda teratojen etkilidir. Gebe kadınlarda desitabin kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü ve yeterli çalışmalar

bulunmamaktadır. DACOGEN gebelikte kontrendikedir. DACOGEN kullanırken gebe kalan

kadınlarda tedaviye hemen son verilerek hasta fetusa olabilecek hasar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DACOGEN laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde DACOGEN tedavisine gerek duyulursa emzirmeye son verilmelidir (bkz Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

En önemli ve en sık görülen advers ilaç reaksiyonları arasında kemik iliği baskılanması ve buna bağlı reaksiyonlar bulunmaktadır.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır: Çok yaygın, > 1/10; yaygın, > 1/100 ila < 1/10; yaygın olmayan, > 1/1000 ila < 1/100; seyrek, > 1/10.000 ila < 1/1000; çok seyrek, < 1/10.000.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

Desitabinin güvenilirliği, miyelodisplastik sendromu olan 170 denekte, randomize, açık-etiketli bir faz 3 çalışmayla (D0007) araştırılmıştır. DACOGEN uygulanmış deneklerde %5’den fazla oranda görülmüş advers ilaç reaksiyonları aşağıda gösterilmiştir.

İnfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni** Yaygın:

İdrar yolu infeksiyonu, sinüzit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni**, trombositopeni, anemi, febril nötropeni, lökopeni

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum sistemi, toraks ve mediasten ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın: Burun kanaması

Mide-barsak sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, diyare, kusma

Genel sistem hastalıkları ve uygulamayla ilgili reaksiyonlar

Çok yaygın: Ateş yükselmesi

Miyelodisplastik sendrom ile hematolojik ve non-hematolojik malignansilerde desitabin kullanılarak gerçekleştirilen klinik çalışmalarda desitabinle tedavi gören deneklerde pansitopeni**, sepsis**, septik şok görülmüş ancak sıklık bildirilmemiştir.

* Seksendokuz (89) denek desitabin alacak şekilde randomize edildi; bunlardan yalnızca 83’ü

desitabin alabildi.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların üzerindeki dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artış bildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, ilk olarak da kemik iliği baskılanmasının (bkz. Bölüm 4.8) alevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler : Antineoplastik, antimetabolit, pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC08
Etki mekanizması

Desitabin ((5-Aza-2’-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferaz enzimlerini inhibe eden bir sitozin nükleosit analogudur; programlı hücre ölümünün takip ettiği tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu, hücresel diferansiyasyon ya da hücresel yaşlanmanın uyarılması ile sonlanabilen gen hipometilasyona yol açar. Yüksek konsantrasyonlarda (>10-4 M), desitabin belirgin olarak sitotoksiktir.

Faz III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında tam (CR) ya da kısmi yanıt (PR) görülmüştür. Ancak Tablo 3’de görüldüğü gibi Int-2 ve Yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında daha fazla yararlı etki belirgindir.

Tablo 3: IPSS alt gruplarına göre etkinlik