1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Croxilex-BID 200/28 oral süspansiyon için kum toz

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her 5 ml’de:

Amoksisilin (Amoksisilin trihidrat olarak)...........................200 mg

Klavulanik asit (Potasyum klavulanat olarak)......................28.5 mg

Yardımcı maddeler

Her 5 ml’de:

Şeker.....................................................................................7 mg

Sodyum sakkarin...................................................................11,4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Süspansiyon hazırlamak için kum toz.

Sulandırıldığında hemen hemen beyaz renkte bir süspansiyon oluşur.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CROXİLEX, lokal resmi antibiyotik reçeteleme kılavuzları ve duyarlılık verilerine uygun olarak kullanılmalıdır.

Croxilex-BID 200/28 Oral Süspansiyon, aşağıdaki sistemlerde amoksisiline dirençli beta laktamaz üreten suşların neden olduğundan şüphelenilen bakteriyel enfeksiyonların kısa süreli tedavisinde endikedir. Diğer dummlarda sadece amoksisilin düşünülmelidir.

•    Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları (KBB dahil): örneğin tekrarlayan tonsillit, sinüzit, otitis media.

•    Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: örneğin kronik bronşitin akut alevlenmeleri, lobar ve bronkopnömoni.

•    Üriner Sistem Enfeksiyonları örneğin sistit, üretrit, piyelonefrit.

•    Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: örneğin selülit, hayvan ısırmaları.

•    Dental enfeksiyonlar: örneğin yayılan selülit ile birlikle şiddetli dental abseler.

CROXİLEX’e duyarlılık, coğrafya ve zamana göre değişecektir. Mevcut ise lokal duyarlılık verilerine danışılmalı ve gerektiğinde mikrobiyolojik örnekleme ve duyarlılık testleri yapılmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin

kombinasyonları

ATC kodu: J01C R02

Etki mekanizması:

Amoksisilin, geniş    spektrumlu yarısentetik, Gram-pozitif ve    Gram-negatif

mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkililiği daha düşüktür. Klavulanik asitin CROXİLEX    formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz

enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece CROXİLEX geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur. CROXİLEX geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı bakterisid etkilidir.

Bir çok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki gösteremeden harap ederler, CROXİLEX içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutta hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmalarla amoksisilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.

Klavulanatın kendisi düşük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte CROXİLEX’de olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda ve hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (*) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duvarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacillius anthracis

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Nocardia asteroides

Staphylococcus aureus (m eti siline duyarlı)*

Streptococcus agalactiae *

Streptococcuspyogenes* ve diğer beta hemolitik streptokoklar*

Streptococcus viridans grubu

Staphylococcus saprophyticus (meti siline duyarlı)

Koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bordetella pertussis Haemophilus influenzae¹ Haemophilus parainfluenzae Helicohacter pylori Moraxella catarrhalis *

Neisseria gorıorrhoeae Pasteurella multocida Vibrio cholera

Diğer

Borrelia burgdorferi Leptospira ictterohaemorrhagiae Treponema pallidum

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Peptococcus niger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus türleri

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Bacteroides türleri

Capnocytophaga türleri Eikenella corrodens Fusobacterium nucleatum Fusobacterium türleri Porphyromonas türleri

Prevotella türleri_

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Klebsiella türleri Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus türleri Salmonella türleri Shigella türleri

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Enterococcus faecium’

Streptococcus pneumoniae*’²

Viridans grup streptococcus_

Doğası gereği dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter türleri

Citrobacter freundii

Enterobacter türleri

Hafiıia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia türleri

Pseudomonas türleri

Serratia türleri

Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterolitica

Diğer mikroorganizmalar Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma türleri_

^A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık ^B Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

¹    Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

²    Penisiline dirençli olan Streptococcuspneumoniae amoksisilin/klavulanik asitin bu

sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4,2 ve 4,4),_

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

CROXİLEX’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.

CROXİLEX’in iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

CROXİLEX’in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katma çıkar, Klavulanat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranlan düşüktür. Her ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.

Yapılan bir çalışmanın sonuçlanna göre, sağlıklı erişkinlerde aç karnına amoksisilin/klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler
Uygulanan etkin	Doz	Cmaks	Tmaks*	EAA(0-24sa)	T1/2
madde(ler)	(mg)	(pg/ml)	(sa)	(pg.sa/ml)	(sa)
Amoksisilin
AMK/KA	875	11.64	1.50	53.52	1.19
875mg/125mg		±2.78	(1.0-2.5)	±12.31	±0.21
Klavulanik asit
AMK/KA	125	2.18	1.25	10.16	0.96
875mg/125mg		±0.99	(1.0-2.0)	±3.04	±0.12
AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit
* Ortanca

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonlan, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 1/kg ve klavulanik asitte 0.2/1/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasvon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-    lH-pirol-3-karboksilik asit ve

l-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 1/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir CROXİLEX tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yas:

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çoçuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

CROXİLEX ya da bileşenleriyle karsinoj eni site çalışmaları yapılmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Şeker

Ksantam gum Sodyum sakkarin Kolloidal silikon dioksit Silikon dioksit Süksinik asit Muz aroması Ahududu aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Sulandırılmamış toz 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Sulandırılan süspansiyon buzdolabı içinde (2-8°C) saklanmalı ve 7-10 gün içinde kullanılmalıdır.

Buzluğa koyulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Sulandırıldığında 70 ml ve 100 ml süspansiyon elde edilen kuru toz halinde kahverengi cam şişelerde bulunmaktadır. Beraberinde 5 ml’lik bir adet ölçü kaşığı bulunur.

Sulandırıldığında hemen hemen beyaz renkte bir süspansiyon oluşur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği "ne uygun olarak imha edilmelidir.

CROXİLEX süspansiyonun hazırlanması:

1.    Şişe üzerinde işaretli çizginin yaklaşık 2/3 ’üne denk gelecek kadar su ekleyiniz ve şişeyi iyice çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş su tercih edilmelidir).

2.    İlk sulandırılışta tam bir dağılma sağlamak için 5 dakika dinlendiriniz.

3.    Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan 1/3) su ekleyerek şişeyi yeniden çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş su tercih edilmelidir).

4.    Doktorunuzun her uygulama için önerdiği miktarda ilacı, şişe ile birlikte bulunan 5 ml’lik ölçü kaşığını kullanarak hastaya veriniz:

•    1,25 ml, 2,5 ml ve 5 mlTik miktarları ölçü kaşığı

üzerinde yer alan çizgiler yardımı ile belirleyiniz.