1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SIVEXTRO 200 mg enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofılize toz Steril

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir flakon 200 mg tedizolid fosfat içermektedir.

Sulandırıldıktan sonra, her bir mL’de 50 mg tedizolid fosfat bulunmaktadır.

Yardımcı maddeler

Sodyum hidroksit pH ayarlayıcı

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz (konsantre toz).

Beyaz ila beyazımsı toz

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SIVEXTRO, yetişkinlerde akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonlarının (ABSSSI) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili olarak resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji

Tedizolid fosfat infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz başlangıç tedavisi olarak kullanılabilir. Tedavisine parenteral formülasyonda başlanan hastalar, klinik endikasyon oluştuğunda oral formülasyona geçirilebilirler.

Uygulama sıklığı ve süresi

Tavsiye edilen doz 6 gün boyunca günde bir kez 200 mg’dır.

Tedizolid fosfatın 6 günden uzun süre uygulanan hastalardaki güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli

SIVEXTRO, 60 dakikalık bir süre boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

Tıbbi ürünün uygulamadan önce sulandırılması ve seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Unutulan dozlar

Eğer bir doz unutulursa, bu doz sonraki dozdan 8 saat öncesine kadar herhangi bir zamanda hastaya verilmelidir. Eğer sonraki doza kadar 8 saatten az süre varsa, hekim sonraki dozu beklemelidir. Unutulan dozu telafi etmek için çift doz uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Tedizolid fosfatın güvenliliği ve etkililiği 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde henüz belirlenmemiştir. Mevcut geçerli veriler Bölüm 5.2’de açıklanmaktadır ama pozolojiyle ilgili öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü)

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). 75 yaş ve üzerindeki hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni hastaları:

Tedizolid fosfatın nötropeni (nötrofıl sayımı <1000 hücre/mm³) hastalarındaki güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir. Bir hayvan enfeksiyon modelinde, tedizolid fosfatın antibakteriyel etkinliği granülositlerin yokluğunda azalmıştır. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Nötropeni ve ABSSSI hastalarına tedavi uygulanırken, alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Mitokondriyal işlev bozukluğu:

Tedizolid mitokondriyal protein sentezini inhibe etmektedir. Bu inhibisyon sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Bu olaylar oksazolidinon sınıfının başka bir üyesi SIVEXTRO için tavsiye edilen süreden daha uzun bir süre uygulandığında gözlenmiştir.

Miyelosupresvon:

Tedizolid fosfat ile tedavi sırasında birkaç gönüllüde platelet düşüşü, hemoglobin düşüşü ve nötrofıl düşüşü gözlemlenmiştir. Tedizolid bırakıldığı durumlarda, etkilenmiş olan hematolojik parametreler tedavi öncesi seviyelerine geri dönmüştür. Oksazolidinon sınıfının başka bir üyesiyle tedavi edilen hastalarda miyelosupresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) bildirilmiştir ve bu etkilerle ilgili riskin tedavi süresiyle ilişkili olduğu görülmüştür.

Periferik nöropati ve optik sinir bozuklukları:

SIVEXTRO için tavsiye edilen tedavi süresinden daha uzun bir süre uygulanan oksazolidinon sınıfının başka bir üyesi ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati yanı sıra bazen görme kaybına kadar ilerleyen optik nöropati bildirilmiştir. Tavsiye edilen tedavi süresi olan 6 gün boyunca tedizolid fosfat ile tedavi edilen hastalarda nöropati (optik ve periferik) bildirilmemiştir. Tüm hastalara, görüş keskinliği, renk görüşünde değişiklik, bulanık görme veya görme alanı kusuru gibi görme bozukluğu semptomlarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Bu durumlarda, derhal değerlendirme yapılması ve gerekiyorsa hastanın bir göz doktoruna sevk edilmesi tavsiye edilmektedir.

Laktik asi doz:

Oksazolidinon sınıfının başka bir üyesinin kullanıldığı durumlarda laktik asidoz bildirilmiştir. Tavsiye edilen tedavi süresi olan 6 gün boyunca tedizolid fosfat ile tedavi edilen hastalarda laktik asidoz bildirilmemiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Çapraz aşırı duyarlılık olabileceği için, diğer oksazolidinonlara aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda tedizolid fosfat dikkatli uygulanmalıdır.

Clostridium diffıcile ilişkili divare:

Tedizolid fosfat için Clostridium diffıcil ilişkili diyare (CDAD) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). CDAD’nin şiddeti hafif diyare ile fatal kolit arasında değişebilir. Antibakteriyel ajanlarla yapılan tedaviler kalın bağırsağın normal florasını değiştirebilir ve C. diffıcil’in aşırı büyümesine izin verebilir.

Antibiyotik kullanımını takiben şiddetli diyare görülen tüm hastalarda CDAD dikkate alınmalıdır. CDAD’nin antibakteriyel ajanların uygulanmasından iki ay sonra bile ortaya çıkabildiğinin bildirilmiş olması nedeniyle, tıbbi öykü dikkatli şekilde alınmalıdır.

CDAD şüphesi varsa ya da teyit edilirse, tedizolid fosfat ve eğer mümkünse direk C. diffıcil’e yönelik olmayan diğer antibakteriyel ajanlara devam edilmemelidir ve derhal yeterli terapötik önlemler alınmalıdır. Uygun destekleyici önlemler, C. diffıcil antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme dikkate alınmalıdır. Peristalsiyi inhibe eden tıbbi ürünler bu durumda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibisvonu:

Tedizolid, reversibl, seçici olmayan bir monoamin oksidaz (MAO) in vitro inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5).

Serotonin sendromu:

Serotonerjik ajanlar ile birlikte oksazolidinon sınıfından başka bir ajanın birlikte uygulanmasıyla ilişkili, spontan serotonin sendromu bildirimleri yapılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

SIVEXTRO’nun seçici serotonin geri alım inhibitörleri [SSRI], serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI), trisiklik antidepresanlar, MAO inhibitörleri, triptanlar ve potansiyel adreneıjik veya serotonerjik etkinliğe sahip diğer ilaçlar gibi serotonerjik ajanlar ile birlikte uygulandığı hastalarda Faz 3 klinik deneyim bulunmamaktadır.

Duvarlı olmayan mikroorganizmalar:

Kanıtlanmış veya kuvvetle şüphelenilen bakteriyel enfeksiyon yokluğunda reçete edilen tedizolid fosfat ilaca dirençli bakteri gelişimi riskini yükseltmektedir.

Tedizolid fosfat genellikle Gram-negatif bakterilere karşı etkin değildir.

Klinik verilerin kısıtlamaları:

6 günden uzun süre uygulanan tedizolid fosfatın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

ABSSSI’da, tedavi edilen enfeksiyon tipleri sadece selülit/erisipel ya da majör kutanöz apseler ve yara enfeksiyonlarıyla sınırlıdır. Diğer deri enfeksiyonu tipleri çalışılmamıştır.

Tedizolid fosfat ile eş zamanlı akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonları ve sekonder bakteremisi olan hastaların tedavisindeki deneyim sınırlı olup, şiddetli sepsis septik şoklu hastalardaki ABSSSI tedavisinde ise hiç deneyim bulunmamaktadır.

Kontrollü klinik çalışmalara nötropeniye (nötrofıl sayımı <1,000 hücre/mm³) sahip hastalar ya da şiddetli bağışık yetmezliği olan hastalar dahil edilmemiştir.

Yardımcı Maddeler

Sodyum: Sodyum hidroksit yardımcı maddesi pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her mililitresinde lmmol (23 mgj’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler

Rosuvastatin’in (Meme Kanseri Dirençli Protein [BCRP] substratı) tek başına ya da SIVEXTRO (günde bir kez 200 mg oral doz) ile kombinasyon halinde kullanımının tek doz (10 mg) farmakokinetikleri karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, rosuvastatin EAA ve Cmaks değerleri, SIVEXTRO ile birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %70 ve %55 oranlarında yükselmiştir. Bu nedenle, oral yoldan uygulanan SIVEXTRO, bağırsak düzeyinde BCRP inhibisyonuna neden olabilir. Eğer mümkünse, altı günlük oral SIVEXTRO tedavisi sırasında, birlikte uygulanan BCRP substratı tıbbi ürününe (imatinib, lapatinib, metotreksat, pitavastatin, rosuvastatin, sülfasalazin ve topotekan gibi) ara verilmesi dikkate alınmalıdır.

Midazolam’ın (CYP3A4 substratı) tek başına ya da SIVEXTRO (10 günlük, günde bir kez 200 mg oral doz) ile kombinasyon halinde kullanımının tek doz (2 mg) farmakokinetikleri karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, midazolam EAA ve Cmaks değerleri, SIVEXTRO ile birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %81 ve %83’tür. Bu etki klinik olarak anlamlı değildir ve CYP3A4 substratlarının SIVEXTRO tedavisi süresince kullanılması halinde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Farmakodinamik etkileşimler Monoamin oksidaz inhibitörleri

Tedizolid, bir reversibl monoamin oksidaz (MAO) in vitro inhibitörüdür; ancak, MAO-A inhibisyonu ve insanlarda öngörülen plazma maruziyetlerine yönelik IC50 karşılaştırılması yapıldığında, etkileşim öngörülmemektedir. Kararlı durumda 200 mg oral SIVEXTRO’nun psödoefedrin ve tiramin presör etkileri üzerindeki etkilerini belirlemek için, sağlıklı gönüllülerde ilaç etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde, psödoefedrin ile kan basıncında ya da kalp hızında anlamlı bir değişim gözlemlenmemiştir ve tiramin duyarlılığında klinik açıdan anlamlı bir artış gözlemlenmemiştir.

Potansiyel serotonerjik etkileşimler

Hastalarda ya da sağlıklı gönüllülerde serotonerjik etkileşim potansiyeli çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedizolid fosfatın insanların fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Tedizolid fosfatla yapılan hayvan çalışmalarında, fertilite açısından zararlı etkiler görülmemiştir.

Gebelik dönemi

Tedizolid fosfatın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Fareler ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda gelişim üzerinde etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Tedbir amaçlı, gebelik sırasında tedizolid fosfat kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SIVEXTRO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Tedizolid fosfatın ya da metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tedizolid fosfatın sütle atıldığını göstermektedir. Emzirilen bebekle ilgili risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da SIVEXTRO tedavisinin durdurulup durdurulamayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçmılamayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve SIVEXTRO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tedizolid fosfatın insanların fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Tedizolid fosfatla yapılan hayvan çalışmalarında, fertilite açısından zararlı etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. SIVEXTRO baş dönmesi, halsizlik ya da yaygın olmayan uyku haline yol açabildiği için, araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde minör bir etkisi olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tedizolid fosfatın güvenliliği, en az bir oral ya da intravenöz olarak uygulanan tedizolid fosfat dozu almış olan 1485 gönüllü üzerinde incelenmiştir. Primer güvenlilik veri tabanı, en fazla 6 gün boyunca oral ve/veya intravenöz olarak (331/662 hasta) 200 mg tedizolid fosfat alan 662 gönüllünün Faz 3 klinik çalışmalarıdır.

Faz 3 klinik çalışmalarında SIVEXTRO ile tedavi edilen hastaların (n=662) yaklaşık %22.4’ü en az bir tedavi sırasında ortaya çıkan advers reaksiyon deneyimlemiştir. Havuzlanmış kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarında tedizolid fosfat alan (6 gün boyunca günde bir kez 200 mg tedizolid) hastalarda meydana gelen en sık bildirilen advers reaksiyonlar, bulantı (%6.9), baş ağrısı (%3.5), diyare (%3.2) ve kusmadır (%2.3) ve bunların şiddeti genellikle hafif ila orta derecelidir.

Advers reaksiyonların tablolastırılmış listesi

Aşağıdaki advers reaksiyonlar SIVEXTRO ile iki karşılaştırmalı pivotal Faz 3 çalışmasında tanımlanmıştır. Tek başına intravenöz SIVEXTRO alan hastalar ile oral uygulamayla ilişkili daha yüksek gastrointestinal bozukluk bildirimi oranı hariç tek başına oral tedavi alan hastalar karşılaştırıldığında güvenlilik profili benzerdir. Advers reaksiyonlar tercih edilen deyim, Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1 Havuzlanmış Faz 3 karşılaştırmalı klinik çalışmalarda Sistem Organ _Sınıfına göre advers reaksiyonların sıklığı_

Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın Olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Vulvovajinal mikotik enfeksiyon
		Fungal enfeksiyon
		Vulvovajinal kandidiyaz
		Apse
		Klostridiyum difısil kolit
		Dermatofıtoz
		Oral kandidiyaz
		Solunum yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları		İlaca aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Dehidratasyon
		Yetersiz diabetes mellitus kontrolü

		Hiperkalemi
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk
		Uyku bozukluğu
		Anksiyete
		Kabus
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Uyku hali
	Baş dönmesi	Disguzi
		Titreme
		Parestezi
		Hipoestezi
Göz hastalıkları		Bulanık görme
		Vitröz uçuşan cisimler
Kardiyak hastalıklar		Bradikardi
Vasküler hastalıklar		Kızarma
		Sıcak basması
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar		Öksürük
		Burun kuruluğu
		Pulmoner konjesyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Karın ağrısı
	Diyare	Kabızlık
	Kusma	Karında rahatsızlık hissi
		Ağız kuruluğu
		Dispepsi
		Üst karın ağrısı
		Flatulans
		Gastroözofajiyal reflü hastalığı
		Hematokezi
		Öğürme
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Genel prürit	Hiperhidroz
		Prürit
		Döküntü
		Ürtiker
		Saç dökülmesi
		Eritematöz döküntü
		Genel döküntü
		Akne
		Alerjik prürit
		Makülopapüler döküntü
		Papüler döküntü
		Prüritik döküntü
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Artralji
		Kas spazmı
		Sırt ağrısı
		Uzuvlarda rahatsızlık
		Boyun ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları		Anormal idrar kokusu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vulvovajinal prürit

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Halsizlik	Ürperti
		İnfüzyon bölgesinde ağrı
		İnfüzyon bölgesinde flebit
		İrritabilite
		Pireksi
		İnfüzyonla ilişkili reaksiyon
		Periferik ödem
Araştırmalar		Kavrama gücünde azalma
		Transaminaz artışı
		Akyuvar sayımında düşüş

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, SIVEXTRO durdurulmalı ve genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Hemodiyaliz tedizolidi sistemik dolaşımdan anlamlı düzeyde uzaklaştırmamaktadır. Klinik çalışmalarda uygulanan en yüksek tekli doz, 1200 mg’dır. Bu dozdaki tüm advers reaksiyonların şiddetli hafif ila orta derecelidir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller, Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX11

Etki mekanizması

Tedizolid fosfat bir oksazolidinon fosfat ön ilacıdır. Tedizolidin antibakteriyel etkinliği, protein sentezinin inhibisyonuyla sonuçlanan bakteriyel ribozomun 50S alt ünitesine bağlanmasına aracı olmaktadır.

Tedizolid, primer olarak Gram-pozitif bakterilere karşı etkindir.

Tedizolid, in vitro enterokok, stafılokok ve streptokoka karşı bakteriyostatiktir.

Direnç

Stafılokok ve enterokoklarda oksazolidinon direncine yol açan mutasyonlardan en yaygın görülenleri, 23S rRNA genlerinin bir ya da daha fazla kopyasındadır (G2576U ve T2500A).

23 S rRNA ya da ribozomal proteinleri (L3 ve L4) kodlayan kromozomal genlerdeki mutasyonlar aracılığıyla oksazolidinonlara dirençli organizmalar genellikle tedizolide çapraz dirençlidir.

İkinci bir direnç mekanizması, plazmid aracılı ve transpozonla ilişkili kloramfenikol-florfenikol dirençli (cfr) gen tarafından kodlanmadır ve stafılokok ve enterokoklarda oksazolidinonlar, fenikoller, linkozamidler, plöromutilinler, streptogramin A ve 16 üyeli makrolitlere direnç oluşturmaktadır. C5 pozisyonundaki bir hidroksimetil grubu nedeniyle, tedizolid, kromozom mutasyonlannın yokluğunda cfrgeni eksprese eden Staphylococcus aureussuşlarına karşı etkinliğini korumaktadır.

Etki mekanizması, oksazolidinon sınıfından olmayan antibakteriyel tıbbi ürünlerden farklıdır; bu nedenle, tedizolid ve diğer antibakteriyel tıbbi ürün sınıfları arasında çapraz direnç olasılığı düşüktür.

Diğer antibakteriyel ve antifungal ajanlarla kombinasyon halinde antibakteriyel etkinlik Tedizolid ve amfoterisin B, aztreonam, seftazidim, seftriakson, siprofloksasin, klindamisin, kolistin, daptomisin, gentamisin, imipenem, ketokonazol, minosiklin, piperasilin, rifampisin, terbinafın, trimetoprim/sülfametoksazol ve vankomisinli in vitroilaç kombinasyon çalışmalarında, sinerji ya da antagonizm endikasyonu görülmemiştir.

Test kesme noktalarına duyarlılık

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) kesme noktaları şunlardır:

Organizmalar	Minimum İnhibitör Konsantrasyonlar (mg/L)
	Duyarlı (<S)	Dirençli (R>)
Staphylococcustürleri	0.5	0.5
Beta hemolitik Streptokokkus Gruplan A, B, C, G	0.5	0.5
Viridan streptokok grubu (yalnızca Streptococcus anginosusgrubu)	0.25	0.25

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

EAA/MIC oranı, fare bacağı ve akciğerindeki S. aureusenfeksiyon modellerindeki etkililikle en iyi bağıntıyı kurduğu kanıtlanan farmakodinamik parametredir.

Fare bacağındaki bir S. aureusenfeksiyon modelinde, tedizolidin antibakteriyel etkinliği granülosit yokluğunda azalmıştır. Nötropenik farelerde bakteriyostaza ulaşmak için EAA/MIC oranı, immünokompetan hayvanlardakinin en az 16 katıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özgün patojenlere karşı klinik etkililik

Her bir endikasyon altında listelenen ve in vitrotedizolide duyarlı olan patojenlere karşı yapılan klinik çalışmalarda etkililik kanıtlanmıştır.

Akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonları

•    Staphylococcus aureus

•    Streptococcus pyogenes

•    Streptococcus agalactiae

•    Streptococcus anginosusgrubu (S. anginosus, S. intermediusve S. constellatusdahil) Diğer ilgili patojenlere karşı antibakteriyel etkinlik

İn vitroçalışmalar aşağıdaki patojenlerin edinilmiş direnç mekanizması yokluğunda tedizolide karşı duyarlı olacaklarına işaret etse de, bu patojenlere karşı klinik etkililik kanıtlanmamı ştır.

•    Staphylococcus lugdunensis

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı, akut bakteriyel deri ve deri yapı enfeksiyonlarının tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda, SIVEXTRO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (bkz bölüm 4.2 pediyatrik popülasyon hakkında bilgilendirme).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Oral ve intravenöz tedizolid fosfat, fosfatazlar tarafından hızla mikrobiyolojik olarak aktif kısım olan tedizolide dönüştürülen bir ön ilaçtır. Bu bölümde tedizolidin yalnızca farmakokinetik profili tartışılmaktadır. Farmakokinetik çalışmalar sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiştir ve popülasyon farmakokinetik analizleri Faz 3 çalışmalarındaki hastalar üzerinde yapılmıştır.

Emilim:

Kararlı durumda, tedizolidin sırasıyla ortalama (SD) Cmaks değerleri 2.2 (0.6) ve 3.0 (0.7) pg/mL ve EAA değerleri 25.6 (8.5) ve 29.2 (6.2) pgsa/mL, tedizolid fosfatın oral ve intravenöz uygulamasında benzerdir. Tedizolidin mutlak biyoyararlanımı %90’ın üzerindedir. Pik plazma tedizolid konsantrasyonlarına, açlık koşullan altında oral SIVEXTRO uygulamasından sonra yaklaşık 3 saat içinde ulaşılmaktadır.

Tedizolid fosfat açlık durumu ile ilgili olarak yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, tedizolidin pik konsantrasyonlan (Cmaks) yaklaşık %26 oranında düşmekte ve 6 saat gecikmektedir; toplam maruziyet (EAAo-oo) açlık ve tokluk koşulları arasında değişmemektedir.

Dağılım:

Tedizolidin insan plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı yaklaşık %70-90’dır.

200 mg tek bir intravenöz tedizolid fosfat uygulamasından sonra sağlıklı yetişkinlerde (n=8) tedizolidin ortalama kararlı hal dağılım hacmi, 67 ila 80 L’dir.

Biyotransformasvon:

Tedizolid fosfat, endojen plazma ve doku fosfatazları tarafından, mikrobiyolojik olarak aktif kısım olan tedizolide dönüştürülmektedir. Plazmadaki toplam radyokarbon EAA değerinin yaklaşık %95’ini temsil eden tedizolid dışında, dolaşımda başka önemli bir metabolit yoktur. Tedizolid, havuzlanmış insan karaciğer mikrozomlarıyla inkübe edildiğinde stabildir; bu da, tedizolidin hepatik CYP450 enzimleri için bir substrat olmadığına işaret etmektedir. Çoklu sülfotransferaz (SULT) enzimleri (SULT1A1, SULT1A2 ve SULT2A1) dışkıda bulunan inaktif ve dolaşıma girmeyen sülfat konjugatım oluşturmak için tedizolidin biyotransformasyonuna dahil olmaktadır.

Eliminasvon:

Tedizolid, dışkı yoluyla, primer olarak dolaşıma girmeyen sülfat konjugatı halinde atılmaktadır. Açlık koşullan altında ¹⁴C-etiketli tekli oral doz SIVEXTRO uygulaması yapıldıktan sonra, eliminasyonun büyük kısmı karaciğer yoluyla gerçekleşmiştir ve radyoaktif dozun %81.5’i feçeste, %18’i idrarda bulunmuştur ve eliminasyonun büyük bölümü (>%85) 96 saat içinde gerçekleşmiştir. Uygulanan SIVEXTRO dozunun %3’ünden daha azı aktif tedizolid olarak atılmıştır. Tedizolidin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 12 saat ve intravenöz klerensi 6-7 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Tedizolid, doz ve süre açısından doğrusal farmakokinetikler göstermiştir. Tedizolidin Cmax ve EAA değerleri, tekli oral 200 mg ila 1200 mg ve intravenöz 100 mg ila 400 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmiştir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 3 gün içinde ulaşılmıştır ve yaklaşık 12 saatlik bir yarı ömür ile tahmin edildiği gibi çoklu günde bir kez oral veya intravenöz uygulama yapıldıktan sonra yaklaşık %30 yalın aktif madde birikimi olduğuna işaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dk. olarak tanımlanmış) olan 8 gönüllüde tek bir 200 mg IV SIVEXTRO dozu uygulandıktan sonra, 8 sağlıklı kontrol gönüllüsü ile karşılaştırıldığında Cmaks temelde değişmemiştir ve EAAo-oo %10’dan daha düşük bir oranda değişmiştir. Son dönem böbrek hastalığı (eGFR <15 mL/dk.) olan gönüllülerde yapılan incelemeye göre, hemodiyaliz tedizolidi sistemik dolaşımdan anlamlı düzeyde uzaklaştırmamaktadır. eGFR değeri, MDRD4 eşitliği kullanılarak hesaplanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Tek bir 200 mg oral SIVEXTRO dozu uygulaması yapıldıktan sonra, orta dereceli (n=8) veya şiddetli (n=8) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıfları B ve C) tedizolidin farmakokinetikleri değişmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Tek bir oral ya da IV SIVEXTRO 200 mg dozu uygulandıktan sonra, tedizolidin farmakokinetikleri adolesan gönüllülerde (12 ila 17 yaşında; n=20) incelenmiştir. Oral veya IV tedizolid 200 mg uygulamasından sonraki ortalama Cmaks ve EAAo-oo değerleri, adolesanlarda ve sağlıklı erişkin gönüllülerde benzerdir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü)

Tek oral SIVEXTRO 200 mg dozu uygulandıktan sonra, tedizolidin yaşlı ve sağlıklı gönüllülerdeki (65 yaş ve üstü, en az 5 gönüllü 75 yaşından daha büyük; n=14) farmakokinetiği, daha genç kontrol gönüllüleri ile (25 ila 45 yaşında; n=14) benzerdir.

Cinsiyet

Cinsiyetin SIVEXTRO’nun farmakokinetikleri üzerindeki etkisi, klinik çalışmalardaki sağlıklı erkekler ve kadınlar üzerinde ve bir popülasyon farmakokinetikleri, analizinde incelenmiştir. Tedizolidin farmakokinetikleri kadınlar ve erkeklerde benzerdir.

İlaç etkileşimi çalışmaları

Diğer İlaçların SIVEXTRO Üzerindeki Etkileri

İn vitro çalışmalar, tedizolid ve sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin inhibitörleri ve indükleyicileri arasında ilaç etkileşimleri beklenmediğini göstermiştir.

İn vitro tedizolidi konjüge edebilen çoklu sülfotransferaz (SULT) izoformları (SULT1A1, SULT1A2 ve SULT2A1) tanımlanmıştır; bu da, tedizolidin klerensi açısından hiçbir enzimin tek başına çok önemli olmadığına işaret etmektedir.

SIVEXTRO’nun Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri İlaç metabolize edici enzimler

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan in vitroçalışmalar, tedizolid fosfat ve tedizolidin şu CYP izoenzimlerinden (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, ve CYP3A4) herhangi birinin aracılık ettiği metabolizmayı anlamlı düzeyde inhibisyona uğratmadığına işaret etmektedir. Tedizolid seçilen CYP izoenzimlerinin etkinliğini değiştirmemiştir ama hepatositlerde in vitroCYP3A4 mRNA indüklemesi görülmüştür.

Tek başına ya da SIVEXTRO (10 gün boyunca günde bir kez 200 mg oral doz) ile kombinasyon halinde midazolamın (CYP3A4 substratı) tek doz (2 mg) farmakokinetiklerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, midazolam Cmaks ve EAA değerleri arasında klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. SIVEXTRO tedavisi sırasında CYP3A4 substratları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Membran taşıyıcıları

Tedizolid veya tedizolid fosfatın önemli ilaç alımı (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, ve OCT2) prob substratlarının taşınmasını ve dışa akış taşıyıcılarını (P-gp ve BCRP) inhibe etme potansiyeli in vitrotest edilmiştir. Parenteral formülasyon uygulaması ile bu taşıyıcılarla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim olması beklenmemektedir.

Tek başına ya da oral SIVEXTRO film kaplı tabletleriyle kombinasyon halinde rosuvastatinin (BCRP substratı) tek doz (10 mg) farmakokinetiklerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, rosuvastatin EAA ve Cmaks değerleri, SIVEXTRO ile birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %70 ve %55 oranında yükselmiştir. Bu nedenle, oral olarak uygulanan SIVEXTRO, bağırsak düzeyinde BCRP’nin inhibisyonu ile sonuçlanabilir.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

Tedizolid, bir reversibl MAO in vitroinhibitörüdür; ancak, IC50 ve insanlarda öngörülen plazma maruziyeti karşılaştırılması yapıldığında, etkileşim öngörülmemektedir. Özel olarak bu etkileşim potansiyelini incelemek üzere tasarlanmış olan Faz 1 çalışmalarında, MAO-A inhibisyonu kanıtı görülmemiştir.

Adrenerjik ajanlar

Sağlıklı bireylerde 200 mg oral tedizolid fosfatın kararlı durumda psödoefedrin ve tiramine karşı presör yanıtlarını iyileştirme potansiyelini değerlendirmek üzere iki plasebo kontrollü çapraz geçişli çalışma gerçekleştirilmiştir. Psödoefedrin ile kan basıncı ya da kalp hızında anlamlı bir değişim görülmemiştir. Sistolik kan basıncının dozdan önceki başlangıca göre >30 mmHg yükselmesi için gereken medyan tiramin dozu, plasebo ile 425 mg’la karşılaştırıldığında SIVEXTRO ile 325 mg’dır. SIVEXTRO’nun tiramin zengini (yani yaklaşık 100 mg tiramin içeren) gıdalarla uygulanmasının presör yanıtına neden olması beklenmemektedir.

Serotonerjik ajanlar

Beyindeki serotonerjik etkinliği öngören bir fare modelinde, insan eşdeğer dozunun 30 katı üstüne kadar tedizolid fosfat dozlarındaki serotoneıjik etkiler, araç kontrolüne göre fark göstermemiştir. Hastalarda serotonerjik ajanlar ve tedizolid fosfat arasındaki etkileşim açısından sınırlı veri bulunmaktadır. Faz 3 çalışmalarında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRFler), trisiklik antidepresanlar gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlar ve serotonin 5-hidroksitriptamin (5-HT1) reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron alan gönüllüler dahil edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tedizolid fosfat ile uzun dönem karsinoj eni site çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Sıçanlarda 1 aylık ve 3 aylık toksikoloji çalışmalarında yinelenen oral ve intravenöz tedizolid fosfat dozları, doza ve zamana bağlı kemik iliği hiposelülerliği (miyeloid, eritroid ve megakaryosit) ve bununla ilişkili olarak dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinde, beyaz kan hücrelerinde ve plateletlerde düşüş görülmüştür. Bu etkiler, reversibilite kanıtı göstermektedir ve insanlardaki terapötik dozla ilişkilendirilen plazma maruziyetinin >6 katından daha büyük plazma tedizolid maruziyet düzeylerinde (EAA) gerçekleşmiştir. Sıçanlarda yapılan 1 aylık bir immünotoksisite çalışmasında, yinelenen oral tedizolid fosfat dozunun dalak B ve T hücrelerini anlamlı düzeyde azalttığı ve plazma IgG titrelerini azalttığı görülmüştür. Bu etkiler, terapötik dozla ilişkili tahmin edilen insan plazma maruziyetinin >3 katından daha büyük plazma tedizolid maruziyet düzeylerinde (EAA) gerçekleşmiştir.

9 aya kadar günlük tedizolid fosfat uygulanan pigmente Long Evans sıçanlarında özel bir nöropatoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada, perfüzyonla sabitlenen periferik ve merkezi sinir sistemi dokularının hassas morfolojik değerlendirmesi kullanılmıştır. Oral terapötik dozda tahmin edilen insan plazma maruziyetinden 8 katma kadar daha büyük plazma maruziyeti düzeylerine (EAA) kadar dozlarda 1, 3, 6 ve 9 aylık oral uygulamadan sonra, tedizolidle nörodavranışsal değişiklikler ya da optik veya periferik nöropati dahil olmak üzere nörotoksisite kanıtı ilişkilendirilmemiştir.

Tedizolid fosfat, tüm in vitro tayinlerde (bakteriyel ters mutasyon [Ames], Çinli hamster akciğeri [CHL] hücresi kromozomal sapması) ve tüm in vivo testlerde (fare kemik iliği mikronükleusu, sıçan karaciğeri planlanmamış DNA sentezi) genotoksisite için negatiftir. Metabolik aktivasyondan (in vitro ve in vivo) sonra tedizolid fosfat tarafından üretilen tedizolid ayrıca genotoksisite için test edilmiştir. Tedizolid, in vitro CHL hücresi kromozomal sapma tayininde pozitiftir ama diğer in vitro tayinlerde (Ames, fare lenfoma mutajenisitesi) ve bir in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksisite negatiftir.

Tedizolid fosfat, maksimum 50 mg/kg/günTük test edilen doza kadarlık oral dozlarda spermatoj enez dahil olmak üzere erkek sıçanlarda veya maksimum 15 mg/kg/günTük test edilen doza kadarlık oral dozlarda yetişkin dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde advers bir etkisi olmamıştır. Bu doz düzeyleri, insan oral terapötik dozundaki tedizolid plazma EAA0-24 düzeyleriyle bağlantılı erkekler için >5.3 kat, dişiler için >4.2 kat maruziyet payına denk gelmektedir.

Fareler ve sıçanlarda yapılan embriyofetal gelişim çalışmalarında, insanlarda beklenene göre sırasıyla 4 kat ve 6 kat maruziyet düzeylerinde teratojenik etki kanıtı görülmemiştir. Embriyofetal çalışmalarda, tedizolid fosfatın fareler ve sıçanlarda fetal gelişim toksisitesine yol açtığı görülmüştür. Farelerde matemal toksisite yokluğunda görülen fetal gelişim etkileri arasında, 25 mg/kg/günTük yüksek dozda (EAA değerlerine göre tahmin edilen insan maruziyet düzeyinin 4 katı) fetal ağırlığında düşüş ve kaburga kıkırdağı füzyonu insidansında artış (farelerin CD-I suşunda görülen stemal varyasyonlarına normal genetik yatkınlığın alevlenmesi) bulunmaktadır. Sıçanlarda, 15 mg/kg/gün yüksek dozunda (EAA değerlerine göre beklenen insan maruziyet düzeyinin 6 katı), fetal ağırlığında düşüş ve sternebra, vertebra ve kafatasındaki kemikleşmede düşüş dahil olmak üzere, iskelet varyasyonlarında artış gözlemlenmiştir ve maternal toksisiteyle (matemal vücut ağırlığında düşüş) ilişkilendirilmiştir. Farelerdeki fetal toksisite (5 mg/kg/gün) yanı sıra sıçanlardaki matemal ve fetal toksisite (2.5 mg/kg/gün) için advers etki görülmeyen düzeyler (NOAEL’ler), oral insan terapötik dozuyla ilişkilendirilen tedizolid EAA değerine yaklaşık eşdeğer tedizolid plazma eğri altında kalan alan (EAA) değerleriyle ilişkilendirilmiştir.

Tedizolid emziren sıçanların sütüne geçmiştir ve maternal plazmada gözlemlenene benzer konsantrasyonlardadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Azot

Enjeksiyonluk Su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. SIVEXTRO, Laktatlı Ringer Enjeksiyonu ve Hartmann Çözeltisi dahil olmak üzere, divalent katyonlar (örn. Ca²⁺, Mg²⁺) içeren herhangi bir çözelti ile geçimsizdir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

Sulandırılmasını ve seyreltilmesini takiben, bu ürün oda sıcaklığında 4 saat ya da 2-8°C’de saklandığında 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşullan için bkz. Bölüm

6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Silikonize gri klorobütil lastik tıpalı Tip I-(10 ml) şeffaf borosilikat tüp cam flakon.

1 flakon ve 6 flakon içeren ambalajlar halinde bulunmaktadır.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SIVEXTRO flakonlan tek kullanımlıktır.

SIVEXTRO yalnızca intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz bolus olarak uygulanmamalıdır.

İnfüzyonluk çözelti hazırlanırken aseptik teknik takip edilmelidir. Flakonun içeriği 4 mL enjeksiyonluk suyla sulandırılmak ve toz tamamen çözünene kadar hafif hafif döndürülmelidir. Köpüklenmeye yol açabileceği için çalkalama ve hızlı hareketlerden kaçınılmalıdır.

Uygulama için, sulandırılmış çözelti ayrıca 250 mL %0.9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinde seyreltilmelidir. Torba çalkalanmamalıdır. Elde edilen çözelti, berrak, renksiz ya da açık sarı renkli bir çözeltidir ve yaklaşık 1 saatte uygulanmalıdır.

SIVEXTRO’nun diğer intravenöz maddelerle geçimliliğiyle ilgili sadece sınırlı veri bulunmaktadır; bu nedenle, ek maddeler ve diğer tıbbi ürünler SIVEXTRO tek kullanımlık flakonlarına eklenmemeli ya da eşzamanlı olarak infüzyon yapılmamalıdır. Birçok farklı tıbbi ürünlerinin art arda infüzyonu için aynı intravenöz hat kullanılıyorsa, bu hat infüzyondan önce ve sonra %0.9 sodyum klorürle yıkanmalıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül madde varlığı açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Görünür partiküller içeren sulandırılmış çözelti atılmalıdır.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.