CONVOLYN KISA ÜRÜN BİLGİSİ  

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 

 

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CONVOLYN^® 200 mg Film Kaplı Tablet 

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM  

Etkin madde: 

Her bir film tablet 200 mg Favipiravir içermektedir. 

Yardımcı madde(ler):  

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM  

Film Tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER  

4.1  Terapötik endikasyonlar 

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs ajanlarının etkili olmadığı veya yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.   

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: 

Erişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir: 

 1. gün: sabah 1600 mg (8 tablet) ve akşam 1600 mg (8 tablet) olmak üzere günde iki kez  2-5. günler: sabah 600 mg (3 tablet) ve akşam 600 mg (3 tablet) olmak üzere günde iki kez verilir. 

Kullanım süresi 5 gündür. 

Uygulama şekli:  Oral yoldan kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınır. 

 

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

 

Böbrek yetmezliği: 

Böbrek yetmezliğinde kullanımı konusunda veri mevcut değildir. Ancak gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda (kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir) dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). 

Karaciğer yetmezliği: 

Karaciğer yetmezliğinde favipiravir plazma düzeylerinde artış gözlendiğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).    

Pediyatrik popülasyon: 

Favipiravir çocuklarda denenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon: 

Yaşlıların fizyolojik fonksiyonları yavaşladığından CONVOLYN^®, bu hastaların genel durumlarını izleyerek dikkatli verilmelidir. 

 

4.3  Kontrendikasyonlar

•  Favipiravir veya ilacın içerdiği maddelerin (bölüm 6.1’de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde, 
• Gebe iseniz veya gebelik şüphesi durumunda (hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmiştir) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

 

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri  

•      Hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmesi sebebiyle gebe ya da gebelik şüphesi olan kadınlarda favipiravir kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).  •      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara favipiravir uygulamadan önce negatif gebelik testi onaylanmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince eşi ile birlikte en etkili kontrasepsiyon metodunun kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6). Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.  •      Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi  sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Ayrıca gebe kadınlar ile cinsel ilişkiye girilmemesi konusunda hasta bilgilendirilmelidir (Bkz Bölüm 4.6)  •      CONVOLYN® ile tedaviye başlamadan önce etkililiği ve riskleri (fetusa maruziyet sonucu riskler de dahil olmak üzere) hastalara ve aile bireylerine anlatılmalıdır.  •      Kullanımdan önce    favipiravir kullanımının gerekliliği dikkatli bir şekilde incelenmelidir.  •      Favipiravir yalnızca yeni ya da yeniden ortaya çıkan bir influenza virüs salgınında diğer anti-influenza virüs ajanlarının yetersiz ya da etkisiz kaldığı durumlarda ve  devletin influenza virüslerine karşı önlem olarak bu tıbbi ürünü kullanım kararı  alması halinde kullanılır. Bu tıbbi ürün uygulanırken, influenza virüsleri gibi  virüslere karşı önlem ile ilişkili devlet talimatını içeren güncel bilgi sağlanmalıdır ve  yalnızca uygun hastalara reçete edilmelidir.  •      Favipiravir bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkili değildir.  •      Favipiravirin çocuklarda kullanımı mevcut değildir.  •      Tedavi, influenza benzeri semptomların görülmesinden hemen sonra başlatılmalıdır.

 

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır. 

Favipiravirin onaylanmış dozaj ile etkililiğini ve güvenliliğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Onaylanan dozaj, influenza virüsü enfeksiyonu olan hastalarda plasebo kontrollü bir faz I / II klinik çalışmasının sonuçlarına ve Japon ve denizaşırı çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilere dayanılarak tahmin edilmiştir. Japonya dışında yapılan farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma seviyesinin arttığı bildirilmiştir (Bknz. Bölüm 5.2). 

Gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Nedensel ilişki bilinmemekle birlikte, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir. 

Çocukların ve reşit olmayanların tedavisi için, düşme gibi anormal davranışlardan kaynaklanan bir kaza durumunda önleyici bir yaklaşım olarak, hastalara / ailelerine, antiinfluenza virüs ajanları ile tedaviye başlandıktan sonra (i) anormal davranış gelişebildiği ve (ii) dolayısıyla ebeveynlerin çocukların / reşit olmayanların evde tedavi edildiklerinde en az 2 gün boyunca yalnız bırakılmamaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İnfluenza ensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirildiğinden, yukarıdaki ile aynı talimat verilmelidir. 

İnfluenza virüs enfeksiyonları bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karışabilir. Bakteriyel enfeksiyon mevcudiyetinde veya şüphesi durumunda, anti-bakteriyel ajanların verilmesi gibi uygun önlemler alınmalıdır. 

 

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri 

Favipiravir, sitokrom P-450 ile metabolize olmayıp, aldehid oksidaz ile metabolize olmakta ve kısmen de ksantin oksidaz ile metabolize edilmektedir. Favipiravir, aldehid oksidazı ve

CYP2C8’i inhibe etmekte, fakat sitokrom P-450’yi uyarmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).  Favipiravir, aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır: 

 

İlaçlar	Belirtiler, semptomlar ve tedavi	Mekanizma ve risk faktörleri
Pirazinamid	Kanda ürik asit düzeylerinde yükselme gözlenir. Günde tek doz 1,5 g pirazinamid ve 1200mg/400 mg favipiravir verildiğinde kan ürik asit düzeyi 13,9 mg/dL iken,  pirazinamid tek başına verildiğinde 11,6 mg/dL idi.	Ürik asitin renal tübüllerde reabsorpsiyonu aditif olarak artmaktadır.
Repagliind	Kanda repaglinid düzeyleri artabilir ve repaglinide bağlı advers etkiler gözlenebilir.	CYP2C8  inhibisyonu  kanda repaglinid düzeylerini yükseltir
Teofilin	Favipiravir kan düzeylerinde artış olabilir ve favipiravir’e bağlı advers etkilerde artış olabilir.	Ksantin oksidaz ile etkileşim sonucu kan favipiravir düzeyleri yükselebilir.
Famsiklovir, Sulindak	Bu ilaçların etkililiği azalabilir	Favipiravir ile aldehid oksidaz inhibisyonu, famsiklovir ve sulindak’ın kan düzeylerinde azalmaya yol açabilir

Favipiravir, in vitro olarak, doza ve zamana bağlı bir şekilde AO’yu geri dönüşümsüz olarak inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8’i inhibe etmiştir. XO için inhibitör aktivite yoktur ve CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 için zayıf inhibitör aktivite vardır. Hidroksillenmiş metabolit; CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4’e zayıf inhibitör aktivite göstermiştir, Favipiravirin CYP üzerinde indükleyici etkisi gözlenmemiştir. 

 

İlaç etkileşim klinik çalışmaları: 

Birlikte kullanılan ilaçların favipiravir farmakokinetiği üzerine etkileri 

  

Birlikte kullanılan ilaç ve dozu	Favipiravir dozu	n	Dozlama zamanı	Favipiravir parametreleri oranı (%90GA) (Birlikte uygulanan / tek başına uygulanan)
				Cmaks	EAA
1-9.günler günde 2 kez 200 mg ve 10. gün günde tek doz 200 mg  teofilin	6.gün günde 2 kez 600 mg ve 7-10. günler günde 1 kez 600 mg	10	6. gün	1,33  (1,19-1,48)	1,27  (1,15-1,40)
			7. gün	1,03  ( 0,92-1,15)	1,17  (1,04-1,31)
1-5. günler günde 2 kez 75 mg ve 6. gün tek doz 75 mg  oseltamivir	5.gün günde 2 kez 600 mg ve 6. gün günde 1 kez 600 mg	10	6. gün	0,98  (0,87-1,10)	1,01  (0,9-1,11)
1-3.günler günde tek doz 60 mg raloksifen*	1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2. gün  günde 2 kez 800 mg ve 3. gün günde tek doz 800 mg	17	1. gün	1,00  (0,90-1,10)	1,03   (0,95-1,12)
			3. gün	0,90  (0,81-0,99)	0,85  (0,79-0,93)
1-5.günler günde tek doz 5 mg hidralazin	1.gün 1200 mg/400 mg, 2-4. günler günde  2 kez 400 mg ve 5. günde gün tek doz 400 mg	14	1. gün	0,99  (0,92-1,06)	0,99   (0,92-1,07)
			5. gün	0,96  (0,89-1,04)	1,04  (0,94-1,12)

*Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.                                                             

Favipiravirin birlikte kullanılan ilacın farmakokinetiği üzerine etkileri 

  

Birlikte kullanılan ilaç ve dozu	Favipiravir dozu	n	Dozlama zamanı	Favipiravir için parametre oranı (%90 GA) (Birlikte uygulanan /tek başına uygulanan)
				Cmaks	EAA
1-9.günler günde 2 kez 200 mg ve 10. günde gün tek doz 200 mg teofilin	6.gün günde 2 kez 600 mg ve 7-10. günler günde 1 kez 600 mg	10	7. gün	0,93  ( 0,85-1,01)	0,92   (0,87-0,97)
			10. gün	0,99  ( 0,94-1,04)	0,97  (0,91-1,03)
1-5.günler günde 2 kez 75 mg ve 6. günde gün tek doz 75 mg oseltamivir	5.gün günde 2 kez 600 mg ve 6. günler günde 1  kez 600 mg	10	6. gün	1,10  (1,06-1,15)	1,14  (1,10-1,18)
1-5.günler günde tek doz 650 mg asetaminofen*	1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2-4. günler günde 2 kez 800 mg ve 5. gün günde tek doz 800 mg	28	1. gün	1,03  ( 0,93-1,14)	1,16  (1,08-1,25)
			5. gün	1,08  ( 0,96-1,22)	1,14  (1,04-1,26)
5.günler günde tek doz 1 mg/0.035	1.gün günde 2 kez 1200 mg, 2-4. günler günde 2	25	12.             gün (noretindron)	1,23  (1,16-1,30)	1,47   (1,42-1,52)
mg       noretindron/ etinilöstradiol*	kez 800 mg ve 5. gün günde tek doz 800 mg		12.             gün (etinil östradiol)	1,48  ( 1,42-1,54)	1,43  (1,39-1,47)
13.gün günde tek doz 0.5 mg  repaglinid*	1.gün günde 2 kez 1200   mg, 2-4. günler günde 2 kez 800 mg ve 5. gün günde tek doz 800 mg	17	13. gün	1,28  (1,16-1,41)	1,52  (1,37-1,68)
1-5.günler günde tek doz 5 mg  hidralazin	1.gün 1200 mg/400 mg,   2-4. günler günde 2 kez 400 mg ve 5. gün günde tek doz 400 mg	14	1. gün	0,73  (0,67-0,81)	0,87   (0,78-0,97)
			5. gün	0,79  (0,71-0,88)	0,91  (0,82-1,01)

*Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.                                                            

  

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler 

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 

Pediyatrik popülasyon: 

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 

  

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye  

Gebelik kategorisi: X 

  

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) 

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılarak sonucun negatif olduğu tespit edilmelidir. Kişiye riskler çok iyi bir şekilde anlatılmalı ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir. Tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 7 gün boyunca en etkin kontraseptif yöntem kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır. 

 

Gebelik dönemi  

Favipiravir gebelik veya gebelik şüphesi durumunda kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan) gözlenmiştir. 

Favipiravir’in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. 

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir. 

 

Laktasyon dönemi  

Laktasyon       döneminde      CONVOLYN^®          verildiğinde,    emzirmeye      ara       verilmelidir. CONVOLYN^®’in majör metaboliti hidroksile formu anne sütünde bulunmuştur. 

  

Üreme yeteneği/Fertilite 

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanması gerekliliği ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir. 

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7-8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgular bildirilmiştir. Tedavi sonlandırılmasını takiben iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir. 

  

4.7  Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler 

CONVOLYN^® görme bulanıklığına yol açabileceğinden ilaç alımı esnasında araç ve makine kullanımı konusunda uyarılmalıdır. Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden hastalar araç ve makine kullanma konusunda uyarılmalıdır. 

 

4.8  İstenmeyen etkiler 

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, CONVOLYN^®’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. 

CONVOLYN^® klinik çalışmalarda onaylanmış doz ile verilmemiştir. Japonya’da klinik çalışmalarda ve global faz III çalışmada (onaylanmış dozdan daha düşük doz düzeylerinde yürütülen çalışmalar) güvenlilik değerlendirmesinde 501 hastadan 100’ünde (%19,96) advers reaksiyonlar gözlendi. Major advers reaksiyonlar, 24 hastada (%4,79) gözlenen kan ürik asit düzeylerinde artış, 24 hastada (%4,79) diare, 9 hastada (%1,80) gözlenen nötrofil düzeylerinde azalma, 9 hastada (%1,80) gözlenen AST (GOT) düzeylerinde artış, 8 hastada (%1,60) gözlenen ALT (GPT) düzeylerinde artıştır.  

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar) ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse, tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır: 

             

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:  

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerle tahmin edilemiyor). 

 

Advers etkiler klinik çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir. 

 

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:  

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma 

 

Bağışıklık sistemi hastalıkları:  

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi 

  

Psikiyatrik hastalıklar:  

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.) 

 

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:  

Bilinmiyor: Zatürre 

 

Gastrointestinal hastalıklar:  

Bilinmiyor: Hemorajik kolit 

 

Hepato-biliyer hastalıklar:  

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık 

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları:  

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson sendromu) 

 

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:  

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı 

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemler alınmalıdır. 

 

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:  

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma 

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit artışı 

 

Göz hastalıkları:  

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz ağrısı 

 

Kulak ve iç kulak hastalıkları:  Yaygın olmayan: Vertigo 

Kardiyak hastalıklar:  

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller 

  

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:  

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı 

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma  

  

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:  

Yaygın olmayan: Astım, orofarenjeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip 

  

Gastrointestinal hastalıklar:  

Yaygın: İshal (%4,79) 

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri,

hematokezya,  gastrit, disguzi  

 

Hepato-biliyer hastalıklar:  

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, γ-GTP artışı 

Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı 

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları:  

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı 

 

Araştırmalar:  

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış 

Bu advers reaksiyonların hepsi Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar olup onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalardır. 

 

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması 

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 

 

4.9 Doz aşımı ve tedavisi 

CONVOLYN^® aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır. 

 

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER  

 

5.1 Farmakodinamik özellikler  

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller-Direk etkili antiviraller ATC kodu: J05AX27 

  

Etki mekanizması 

Favipiravirin hücrelerde bir ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP’nin influenza virüs replikasyonunda yer alan RNA polimerazı seçici olarak inhibe ettiği düşünülmektedir. İnsan DNA polimerazları α, β ve γ’ya karşı aktivite ile ilgili olarak, favipiravir RTP (1000 µmol/L) α üzerinde inhibitör etki göstermez, β üzerinde %9.1-

13.5 inhibitör etki ve γ üzerinde %11.7-41.2 inhibitör etki gösterir. İnsan RNA polimeraz II üzerindeki favipiravir RTP’nin inhibitör konsantrasyonu (IC50) 905 µmol/L’dir. 

  

İn vitro antiviral aktivite 

Favipiravir tip A ve tip B influenza virüs laboratuvar suşlarına 0,014-0,55 µg/mL EC50 değerlerinde antiviral aktivite göstermiştir. 

 

Adamantanlara (amantadin, rimantadin), oseltamivire veya zanamivire dirençli suşlar da dahil olmak üzere mevsimsel tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC50 değerleri sırasıyla 0,030,94 ve 0,09-0,83 µg/mL idi. 

 

Yüksek patojenik suşları da  (H5N1 ve H7N9) kapsayacak şekilde domuz orijinli ve kuş orijinli tip A influenza virüslerine (adamantan, oseltamivir veya zanamivire dirençli suşlar dahil olmak üzere) karşı EC50 değerleri 0,06-3,53 µg/mL idi. 

 

Adamantanlara, oseltamivire ve zanamivire dirençli tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC50 değerleri 0,09-0,47 µg/mL idi ve herhangi bir çapraz direnç gözlenmemiştir. 

  

Direnç 

Favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra A tipi influenza virüslerinin favipiravire duyarlılığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiş ve dirençli virüs seçilmemiştir. Global faz III çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda favipiravir dirençli influenza virüsleri oluşması ile ilgili bilgi elde edilmemiştir. 

  

Klinik çalışmalar 

Japon olmayan kişilerde yapılan çalışmalar  

Tip A veya tip B influenza hastalarında plasebo kontrollü faz I/II çalışma gerçekleştirildi (1800 mg/800 mg günde 2 kez, oral yolla 1. gün günde 2 kez 1800 mg, sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg; 2400 mg/600 mg günde 3 kez, 1. gün günde 3 kez olmak üzere 2400 mg+ 600 mg+ 600 mg ve sonraki 4 gün günde 3 kez 600 mg). * Primer değerlendirme kriterine** bakıldığında; Favipiravir 1800 mg/800 mg günde 2 kez (101 hasta) influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen sürede plaseboya göre (88 hasta) belirgin azalma gösterdi (p=0,01).  Favipiravir 2400 mg/600 mg günde 3 kez (82 hasta) ile bu azalma gözlenmedi (p=0,414). 

Şekil 1: İnfluenza semptomlarının hafiflemesine kadar geçen süre 

İzlem süresi (saat) 

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre 

 

A tipi veya B tipi influenza hastalarında primer sonlanım noktasının primer influenza semptomlarının hafiflediği süre olan plasebo kontrollü iki faz III çalışma yürütülmüştür. (1 gün boyunca günde iki kez 1800 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg favipiravir oral uygulama [1800 mg /800 mg BID]; Çalışma 1 ve Çalışma 2) Favipiravir’in onaylanmış dozu “1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oral”dır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve yorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmek için gereken süredir. Hafifleme ise 6 grip semptomunun tamamının ya hiç bulunmadığı ya da hafif olduğu ve ateşin düzeldiği, her ikisinin de en az 21,5 saat devam ettiği koşul olarak tanımlanmıştır. Çalışma sonuçları aşağıda sunulmuştur. 

 

Birincil analizin sonuçları (Tedaviye alınan (ITT) popülasyon) 

	Çalışma I		Çalışma II
	Favipiravir (n=301)	Plasebo (n=322)	Favipiravir (n=526)	Plasebo (n=169)
Vaka sayısı	288	306	505	163
Medyan (%95 GA) (Saat)	84,2  (77,1-95,7)	98,6  (94,6-107,1)	77.8  (72,3-82,5)	83.9  (76,0-95,5)
p değeri (PetoPetoPrentice test)	0,004		0,303

 

Şekil 2: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT popülasyon, Çalışma 1) 

 

İzlem süresi (saat) 

 

             

Şekil 3: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT popülasyon, Çalışma 2) 

İzlem süresi (saat) 

 

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı,nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, 21,5 saat boyunca 6 influenza semptomunun hepsinin kaybolması veya hafif gözlenmesi ve ateşin geçmesi olarak  tanımlanmıştır. 

 

Global faz III klinik çalışması  

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen global faz III klinik çalışmasında (640 hasta: Japonyada 467 hasta, Korede 55 hasta, Tayvanda 118 hasta) favipiravir (erişkinlerde onaylanan dozdan farklı dozaj*) ile oseltamivir fosfat (5 gün boyunca günde 2 kez 75 mg) karşılaştırıldı.

Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen ortalama süre** (%95 GA), favipiravir kolunda (377 hasta)  63,1 saat (55,5-70,4) ve oseltamivir fosfat kolunda (380 hasta) 51,2 saatti (45,9-57,6).  Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen sürede favipiravirin oseltamivir fosfata hazard oranı (%95 GA) 0.818 idi (0,7070,948) ve favipiravirin etkililiği gösterilemedi (p=0,007, log-rank testi). 

  

*1. Gün 1200+400 mg ve takiben diğer 4 gün günde 2 kez 400 mg aldılar. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

 

**Çalışma ilacını almayı takiben 7 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kendini ateşli hissetme, kas ağrısı, yorgunluk) hafifletmek için geçen süre (tüm semptomların 1 veya daha aşağısında olduğu zaman). Hafifleme, hekim tarafından işaretlenen hastanın günlüğündeki tüm skorların 1 veya altında olmasını takiben 21,5 saat boyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır. 

  

Japon olmayanlarda yürütülen faz II klinik çalışması  

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz II çalışma gerçekleştirildi (1000 mg/400 mg günde 2 kez, oral olarak 1. gün favipiravir günde 2 kez 1000 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 400 mg;1200 mg/800 mg günde 2 kez, oral olarak 1. Gün favipiravir günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg)*. Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen süre** (%95 GA), 1000 mg/400 mg günde 2 kez grubunda (88 hasta) 100,4 saat (82,4-119,8), 1200 mg/800 mg günde 2 kez kolunda  (121 hasta) 86,5 saat (79,2-102,3) ve plasebo kolunda (124 hasta) 91,9 saatti (70,3-105,3).  Favipiravir ile plasebo grupları arasında belirgin bir farklılık gözlenmedi (p>0,05). 

 

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

 

**6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, tüm skorların 1 veya altında ve vücut ısısı 20-65 yaş kişilerde <38⁰C ve 65 yaş ve üzeri kişilerde <37,8⁰C olmasını takiben 21,5 saat boyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır. 

 

5.2 Farmakokinetik

özellikler Genel özellikler Emilim: 

Aşağıdaki tablo 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde bir kez 600 mg (1600 mg /600 mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir’in farmakokinetik parametrelerini göstermektedir. 

 

Dozaj		Cmaks (µg/mL)[1]	EAA  (µg.sa/mL)1,[2]	Tmaks   (sa)3	T1/2 (sa)4
1600       mg/600 mg günde 2  kez	1.gün	64,56             (17,2)	446,09           (28,1)	1,5            (0,75-4)	4,8±1,1
	6.gün	64,69            (24,1)	553,98       (31,2)	1,5            (0,75-2)	5,6±2,3

Aldehid oksidaz aktivitesi az olan sağlıklı bir erişkine çoklu favipiravir oral uygulamasını takiben değişmeyen ilacın EAA değeri 1.gün 1452,73 µg.saat/mL ve 7.günde 1324,09 µg.saat/mL idi*. 

 

*1. Gün 1200 mg+400 mg,2-6. Günler günde 2 kez 400 mg ve 7. Gün günde tek doz 400 mg. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

 

Dağılım: 

Japon olmayanlarda sonuçlar 

Favipiravir 20 sağlıklı erişkine 1. gün günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg (1200/800 mg günde 2 kez)* oral olarak verildiğinde semende ilacın geometrik ortalama konsantrasyonu 3. günde 18,341 µg/mL, ve tedavinin bitmesini takiben ikinci günde 0,053 µg/mL idi. Tedaviden 7 gün sonra tüm kişilerde semen düzeyleri sınır değerlerin altına indi (0,02 µg/mL). 

 

Semendeki ilaç konsantrasyonunun plazmadaki konsantrasyona oranı 3.gün 0,53 ve tedaviden sonraki 2. gün 0,45 idi. 

* Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır. 

 

0,3-30 µg/mL dozunda serum protein bağlanma oranı %53,4 -54,4 idi (in-vitro veriler). 

 

Hayvan verileri  Maymunlara tek doz C-favipiravir oral olarak verildiğinde, geniş bir şekilde dokulara dağıldı. Her dokunun radyoaktivitesi uygulamadan sonra 0,5 saatte zirve yaptı ve plazmadaki radyoaktiviteye paralel değişim gösterdi. Akciğerlerdeki radyoaktivitenin plazmadaki radyoaktiviteye oranı ilacın alımını takiben 0,5 saatte 0,51 idi ve ilaç enfeksiyon yeri olarak düşünülen respiratuvar dokulara hızlı bir şekilde dağıldı. Böbreklerdeki radyoaktivite plazmadaki radyoaktiviteden yaklaşık 2,66 kat daha yüksekti. Her dokudaki radyoaktivite  (kemik hariç) ilacın alınmasından 24 saat sonra zirve değerin %2,8 ve daha altına kadar inmiştir. 

 

Biyotransformasyon: 

Favipiravir sitokrom P-450 ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilir ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formada metabolize olur. İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalarda hidroksilat oluşumu AO aktivitesinde bireyler arası maksimum 12 kat değişim il