4.1. Terapötik endikasyonlar

CİLAPEM, aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

• • Alt solunum yolu enfeksiyonları:Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Acinetobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae¹, Klebsiella türleri, Serratia marcescens.

• • Üriner sistem enfeksiyonları (komplikasyonlu ve komplikasyonsuz):Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)¹, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii¹, Proteus vulgaris¹, Providencia rettgeri¹, Pseudomonas aeruginosa.

• • İntra-abdominal enfeksiyonlar:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)¹, Staphylococcus epidermidis, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii¹, Proteus türleri, Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium türleri, Clostridium türleri, Eubacterium türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium türleri¹, B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri.

• • Bakteriyal septisemi:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri*, B. fragilis dahil Bacteroides türleri*.

• • Kemik ve eklem enfeksiyonları:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter türleri, Pseudomonas aeruginosa.

• • Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter türleri, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Klebsiella türleri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa, Serratia türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri*.

• • Endokardit:Staphylococcus aureus (penisilinaz üreten suşlar)

• • Polimikrobik enfeksiyonlar: CİLAPEM; S. pneumoniae (pnömoni, septisemi), S. pyogenes (deri ve yumuşak doku) veya penisilinaz üretmeyen S. aureus dahil polimikrobik enfeksiyonlarda endikedir. Ancak bu organizmaların neden olduğu monobakteriyel enfeksiyonların tedavisinde genellikle penisilin G gibi daha dar spektrumlu antibiyotikler kullanılmaktadır.

• • Bu organizmaların bu organ sistemlerindeki etkinliği 10’dan az enfeksiyonda çalışılmıştır.

CİLAPEM menenjit tedavisinde endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CİLAPEM gram-pozitif ve gram-negatif aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi olduğundan karışık enfeksiyonların tedavisinde ve neden olan organizmaların belirlenmesinden önce ampirik tedavide kullanılır.

Pseudomonas aeruginosa’dan kaynaklanan kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı ve alt solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda klinik iyileşme gözlenmiş olmasına karşın, bakteriyel eradikasyon her zaman sağlanamayabilir.

Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, bazı Pseudomonas aeruginosa suşları CİLAPEM tedavisi sırasında oldukça hızlı direnç geliştirebilmektedir. Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi sırasında, klinik yönden uygun olduğunda periyodik duyarlılık testleri yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklere (örn., sefalosporinler, penisilin ve aminoglikozitler) dirençli enfeksiyonların CİLAPEM tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve CİLAPEM ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak amacıyla CİLAPEM yalnızca duyarlı bakterilerden kaynaklandığı kanıtlanmış veya bu yönde kuvvetli kuşkular olan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılmalıdır. Antibakteriyel tedavi seçilirken veya değiştirilirken kültür ve duyarlılık testi sonuçları dikkate alınmalıdır. Bu tip verilerin yokluğunda, yerel epidemiyoloji ve duyarlılık modelleri tedavinin ampirik seçimine yardımcı olabilir.

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin

CİLAPEM’in dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Çözeltide eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30 dakika içinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya 1.000 mg doz 40-60 dakika boyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızı yavaşlatılabilir.

CİLAPEM’in toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşit bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde (kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m²) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek Fonksiyonu Normal ve Vücut Ağırlığı ≥ 70 kg olan Erişkinlerde İntravenöz Dozaj Şeması

Tablo I’de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan bir hastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klerensi ≥ 71 ml/dak/1,73 m² ve vücut ağırlığı ≥70 kg olan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m² ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Tablo II ve III).

Tablo I’in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I’in B sütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları).

CİLAPEM’in yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozungünde 50 mg/kg veya günde 4 g’ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir. Daha yüksek dozların daha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonu normal, 12 yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg’a kadar CİLAPEM dozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4 g aşılmamıştır.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı <70 kg olan Erişkinlerde Azaltılmış İntravenöz Dozaj Şeması

Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klerensi ≤ 70 ml/dak/1,73 m² ve/veya vücut ağırlığı 70 kg’ın altında olan hastalarda CİLAPEM dozunun azaltılması gerekir. Kreatinin klerensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir:

(kg cinsinden ağırlık) (140 – yaş)

Tkk (Erkekler) = -----------------------------------------

(72) (mg/dl cinsinden kreatinin)

Tkk (Kadınlar) = 0,85 × üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

• 1. Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I’den toplam günlük dozu seçin.

• 2. a) Toplam günlük doz 1 g, 1,5 g veya 2 g ise, Tablo II’nin uygun alt bölümünü kullanın ve

• 3. basamağa ilerleyin.

b) Toplam günlük doz 3 g veya 4 g ise, Tablo III’ün uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin.

• 3. Tablo II veya III’den:

• a) Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin.

• b) Hastanın kreatinin klerens kategorisini seçin.

• c) Satır ve sütunun çakıştığı bölüm, azaltılmış dozaj rejimini gösterir.

TABLO II

BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI <70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA CİLAPEM’İN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ

DOZAJI

TABLO III

BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI < 70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA CİLAPEM’İN AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ

DOZAJI

Kreatinin klerensi 6-20 ml/dak/1,73 m² olan hastaların çoğu patojenler için 12 saatte bir CİLAPEM 125 mg veya 250 mg ile tedavi edilmelidir. Bu hastalara 12 saatte bir 500 mg’lık dozlar uygulanırsa nöbet riski artabilir.

Kreatinin klerensi ≤  5 ml/dak/1,73 m² olan hastalar 48 saat içinde hemodiyalize

başlanamayacaksa CİLAPEM almamalıdır. Periton diyalizine giren hastalarda CİLAPEM kullanımının önerilebilmesi için yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyaliz

Kreatinin klerensleri ≤ 5 ml/dak/1,73 m² olan ve hemodiyalize giren hastaları tedavi ederken kreatinin klerensleri 6-20 ml/dak/1,73 m² olan hastaların dozaj önerileri kullanılabilir (bkz. TABLO III Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan ve/veya Vücut Ağırlığı <70 kg olan Erişkin Hastalarda CİLAPEM’in Azaltılmış İntravenöz Dozaj). Hem imipenem hem de silastatin hemodiyaliz sırasında dolaşımdan uzaklaştırılır. Hasta CİLAPEM’i hemodiyaliz seansının bitiminden sonra 12 saat aralıklarla almalıdır. Diyaliz hastaları (özellikle de geçmişinde MSS hastalığı olanlar) dikkatle takip edilmelidir; hemodiyalize giren hastalarda CİLAPEM sadece ilacın yararı nöbet riski potansiyelinden fazla olduğunda önerilmektedir (bkz. 4.4 Kullanım için özel uyarılar ve özel önlemler).

Uygulama şekli:

ÇÖZELTİNİN HAZIRLANMASI

İnfüzyon Şişeleri

CİLAPEM tozun infüzyon şişelerinin içeriği 100 ml seyreltici içerisinde saklanmalı (seyreltici listesi için bkz. 6.2. Geçimsizlikler ve 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler) ve berrak bir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için Tablo II ve Tablo III’de verilen dozaj programı uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CİLAPEM kullanımı ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

CİLAPEM’in pediyatrik hastalarda (yenidoğandan 16 yaşa kadar) kullanımı erişkinlerde CİLAPEM ile yapılan iyi kontrol edilmiş, yeterli çalışmalardan elde edilen kanıtlar ve pediyatrik hastalarda yapılan aşağıdaki klinik çalışmalar ve yayımlanmış literatürler ile desteklenmektedir: 3 aylık ve daha büyük yaşta 178² pediyatrik hastada (MSS dışı enfeksiyonları olan) yapılan yayımlanmış çalışmalara dayanarak, CİLAPEM’in önerilen dozu altı saatte bir 15-25 mg/kg/dozdur. 3 aylıktan 3 yaşa kadar çocuklarda 25 mg/kg/doz ve 3-12 yaş arası çocuklarda 15 mg/kg/dozu içeren dozlar 60 dakikadaki çoklu infüzyonlardan sonra imipenemin sırasıyla 1,1 ± 0,4 mcg/ml ve 0,6 ± 0,2 mcg/ml ortalama vadi plazma

konsantrasyonlarını sağlamıştır; imipenemin vadi idrar konsantrasyonları her iki dozda 10 mcg/ml’nin üzerindeydi. Bu dozlar MSS dışı enfeksiyonların tedavisi için yeterli plazma ve idrar konsantrasyonlarını sağlamıştır. Erişkinlerde yapılan çalışmalara dayanarak, tam duyarlı organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisi için günlük maksimum doz günde 2 g ve orta derecede duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonların tedavisi için (esas olarak bazı P. aeruginosa suşları) günlük doz 4 g’dır. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo I). Kistik fibrozlu hastalarda daha yüksek dozlar (daha büyük çocuklarda günde 90 mg/kg’a kadar) kullanılmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

3 aylık ve daha küçük 135³ pediyatrik hastada (vücut ağırlığı ≥1.500 g) yapılan çalışmalara dayanarak MSS dışı enfeksiyonlarda aşağıdaki dozaj takvimi önerilir:

Yaşı 1 haftadan küçükler: 12 saatte bir 25 mg/kg

Yaşı 1-4 hafta arası hastalar: 8 saatte bir 25 mg/kg

Yaşı 4 hafta- 3 ay arası hastalar: 6 saatte bir 25 mg/kg.

Daha küçük (yaşamın ilk haftasında) prematüre bebeklerde (ağırlık: 670-1.890 g) yapılan yayımlanmış bir doz saptama çalışmasında, 15-30 dakikalık infüzyonla 12 saatte bir verilen 20 mg/kg dozu çoklu dozlardan sonra sırasıyla 43 mcg/ml ve 1,7 mcg/ml ortalama pik ve vadi plazma imipenem konsantrasyonları sağlamıştır. Ancak CİLAPEM’in çoklu dozlarından sonra yenidoğanlarda silastatin hafif düzeyde birikebilir. Bu birikimin güvenliği bilinmemektedir.

Nöbet riski nedeniyle MSS enfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda CİLAPEM önerilmez.

Yeterli veri bulunmadığından CİLAPEM böbrek fonksiyon bozukluğu olan, 30 kg’ın altındaki pediyatrik hastalarda önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

İmipenem – silastatin sodyum ile yapılan klinik çalışmalarda (pazarlama sonrası çalışmalar dahil) 18 yaş ve üzeri yaklaşık 3.600 hastadan yaklaşık 2.800’ü imipenem – silastatin sodyum almıştır. İmipenem – silastatin sodyum alan hastalarda, 65 yaş ve üzeri yaklaşık 800 kişiye ait veriler mevcuttur; bunlara 75 yaş ve üzeri yaklaşık 300 hasta dahildir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik yönünden genel farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ile genç hastalar arasında yanıt yönünden farkları ortaya koymamıştır. Ancak yine de bazı yaşlı bireylerde daha fazla duyarlılık olasılığı da dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

• • Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlarına aşırı duyarlılık

• 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Genel

  Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerin seçilmesi risk gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanın uygunluğu dikkate alınmalıdır.

  Aşırı duyarlılık

  Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

  CİLAPEM ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). CİLAPEM’e alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedavi derhal bırakılmalıdır. (Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisi gerektirir.)

  Hepatik

  İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakından izlenmelidir.

  Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: Önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

  Hematoloji

  İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

  Antibakteriyel spektrum

  İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyel deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlı duyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması ve duyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkin çok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisi için uygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir. Psödomonas aeruginosa enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eş zamanlı kullanımı endike olabilir (bkz. Bölüm 4.1).

  Valproik asit ile etkileşim

  İmipenem/silastastin ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

  Clostridium difficile

  Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasında ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.8). İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve Clostridium difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

  Menenjit

  CİLAPEM menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

  Böbrek bozukluğu

  Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde merkezi sinir sistemi (MSS) advers reaksiyonları meydana gelebilir; bu bölümdeki 4.2 ve 4.4 “Merkezi sinir sistemi” maddelerine bakınız.

  Merkezi sinir sistemi

  Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonları bildirilmiştir. Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. Beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen doz planlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olan hastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

  Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkat edilmelidir.

  Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabi tutulmalıdır. MSS semptomlarının devam etmesi halinde CİLAPEM dozu azaltılmalı veya sonlandırılmalıdır.

  Kreatinin klerensi ≤ 5 ml/dak/1,73 m² olan hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığı sürece CİLAPEM almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, CİLAPEM yalnızca, fayda, potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

  Pediyatrik kullanım

  CİLAPEM’in 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini > 2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinik veriler yetersizdir. Ayrıca yukarıdaki Merkezi sinir sistemi bölümüne bakınız.

  Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli CİLAPEM kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarak değerlendirilmesi zorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

  Biyolojik testler

  CİLAPEM’in beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoietik organ sistem fonksiyonlarının periyodik değerlendirilmesi önerilir.

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Gansiklovir ve imipenem – silastatin sodyum birlikte alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu ilaçlar potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birlikte kullanılmamalıdır.

  Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit, nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veya antikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

  Oral antikoagülanlar

  Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilen antikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir. Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR’deki (uluslararası normalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılık gösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veya kısa süre sonra INR’nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

  CİLAPEM ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. CİLAPEM’in probenesit ile birlikte verilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda geri kazanımını dozun % 60’ı kadar azaltmıştır. CİLAPEM ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyesini ve silastatin yarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatinin idrarda geri kazanımına (recovery) etki etmemiştir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Pediyatrik popülasyon:

  4.6. Gebelik ve laktasyon

  Gebelik kategorisi: C

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. CİLAPEM’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışma mevcut değildir.

  Gebelik dönemi

  Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

  CİLAPEM, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

  Laktasyon dönemi

  İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğin önemli miktarlara maruz kalması olası değildir. CİLAPEM kullanımı gerekli görülüyorsa, çocuk için anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

  Üreme yeteneği /Fertilite

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  4.8. İstenmeyen etkiler

  İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1.723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2), diyare (%1,8), kusma (% 1,5), döküntü (% 0,9), ateş (% 0,5), hipotansiyon (% 0,4), nöbet (% 0,4) (bkz. Bölüm 4.4), sersemlik (% 0,3), kaşıntı (% 0,3), ürtiker (% 0,2), somnolans (% 0,2). Benzer olarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flibit/tromboflibit (% 3,1), enjeksiyon bölgesinde ağrı (% 0,7) enjeksiyon bölgesinde eritem (% 0,4), damar sertleşmesi (% 0,2)’dir. Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

  Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:

  Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

  Herbir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre verilmiştir.

  Sistem Organ Sınıfı Sıklık Olay Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek Psödomembranöz kolit, kandidiyazis Çok seyrek gastroenterit Kan   ve   lenfatik   sistem hastalıkları Yaygın Eozinofili Yaygın olmayan Pansitopeni,    nötropeni,    lökopeni, nötropeni, trombositopeni, trombositoz Seyrek Agranülositoz

  	Çok seyrek	Hemolitik    anemi,    kemik    iliği depresyonu
  Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	Anafilaktik reaksiyonlar
  Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Halüsinasyonlar      dahil      psişik rahatsızlıklar   ve   zihin   karışıklığı durumları
  Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Nöbetler,  myoklonik  aktivite,  baş dönmesi, somnolans
  	Seyrek	Ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallik
  	Çok seyrek	Myastenia gravis şiddetlenmesi, baş ağrısı
  	Bilinmiyor	Ajitasyon, diskinezi
  Kulak ve iç kulak hastalıkları	Seyrek	Duyma kaybı
  	Çok seyrek	Vertigo, tinnitus
  Kardiyak hastalıklar	Çok seyrek	Siyanoz, taşikardi, palpitasyon
  Vasküler hastalıklar	Yaygın	Tromboflebit
  	Yaygın olmayan	Hipotansiyon
  	Çok seyrek	Yüz kızarması
  Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok seyrek	Dispne, hipervantilasyon, faringeal ağrı
  Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	İshal, kusma, bulantı Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya kusma CİLAPEM    ile    tedavi    edilen granülositopenik olmayan hastalarda, granülositopenik hastalara oranla daha sık meydana gelmektedir.
  	Seyrek	Diş ve/veya dil lekelenmesi
  	Çok seyrek	Hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi, salivasyon artışı
  Hepatobilier hastalıklar	Seyrek	Karaciğer yetmezliği, hepatit
  	Çok seyrek	Fulminan hepatit
  Deri   ve   derialtı   doku hastalıkları	Yaygın	Döküntü (örn. Ekzantem)
  	Yaygın olmayan	Ürtiker; pruritus
  	Seyrek	Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit
  	Çok seyrek	Hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri
  Kas iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok seyrek	Poliartralji, torakal omurga ağrısı
  Böbrek   ve   idrar   yolu hastalıkları	Seyrek	Akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri, poliüri,    idrar    renk    bozukluğu (zararsızdır     ve     hematüri     ile karıştırılmamalıdır) Prerenal   azotemiye   veya   böbrek bozukluğu fonksiyonuna yatkınlaştıran

  		faktörlerin   var   olup   olmadığının değerlendirilmesi   güç   olduğundan CİLAPEM’in   böbrek   fonksiyonu değişmelerindeki              rolünün değerlendirilmesi güçtür.
  Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Çok seyrek	Pruritus vulva
  Genel    bozukluklar    ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın olmayan	Ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem
  	Çok seyrek	Göğüste rahatsızlık, asteni/kuvvetsizlik
  Araştırmalar	Yaygın	Serum transminaz  artışları,  serum alkalin fosfataz artışları
  	Yaygın olmayan	Bir pozitif direkt Coombs testi, uzayan protrombin     süresi,     hemoglobin azalması, serum bilirubin artışı, serum kreatinin artışları, kan üre azotu artışları

   

  5.1. Farmakodinamik özellikler

  Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, karbapenemler ATC kodu: J01DH51

  Etki mekanizması

  CİLAPEM iki bileşenden oluşmaktadır: imipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

  İmipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri Streptomyces cattleya tarafından üretilmektedir.

  İmipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP’ler) Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

  Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz-I’nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

  Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

  Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının minimum inhibitör konsantrasyonu MIK’i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyi korelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

  Direnç mekanizması

  İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:

  • • Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretiminin azalması nedeniyle)

  • • İmipenem, dışarı akış pompasına sahip hücreden aktif olarak çıkarılabilir.

  • • PBP’lerin imipeneme affinitesi azalmıştır

  • • İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğu beta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

  Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eşdirenç gösterir. İmipenem ile kuinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çapraz direnç bulunmamaktadır.

  Kesme noktaları

  İmipenemin duyarlı (S) patojenleri dirençli (R) patojenlerden ayırmak için geçerli EUCAST MIK kesme noktaları aşağıdaki gibidir (v 1,1 2010-04-27):

  • • Enterobacteriaceae¹: S ≤ 2mg/l ve R > 8 mg/l

  • • Pseudomonas spp.²: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

  • • Acinetobacter spp.: S ≤ 2mg/l ve R > 8 mg/l

  • • Staphylococcus spp.³: Sefoksitin duyarlılığından hesaplanmıştır

  • • Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

  • • Streptococcus A, B, C, G: Beta-hemolitik streptococcus grupları A, B, C ve G’nin beta-laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından hesaplanmıştır.

  • • Streptococcus pneumoniae⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • • Diğer streptokoksi⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • • Haemophilus influenzae⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • • Moraxalla catarrhalis⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

  • • Neisseria gonorrhoeae: Neisseria gonorrhoeae’nin imipenem ile tedavide iyi bir hedef olduğuna ilişkin yeterli kanıt bulunmamaktadır.

  • • Gram pozitif anaeroblar: S ≤ 2 mg/l ve R > 8 mg/l

  • • Gram negatif anaeroblar: S ≤ 2 mg/l ve R > 8 mg/l

  • • Türlerle ilgili olmayan kesme noktaları⁵: S ≤ 2 mg/l ve R > 8 mg/l

  • ¹Proteus ve Morganella türleri imipenem için zayıf hedefler olarak kabul edilmektedir.

  • ²Pseudomonas için kesme noktaları yüksek dozlu sık tedavi (her 6 saatte 1 g) ile ilişkilidir.

  • ³Staphylococci’nin karbapeneme duyarlılığı, sefoksitin duyarlılığından elde edilir.

  Duyarlı kesme noktasının üzerindeki MIK değerlerine sahip suşlar çok nadirdir veya henüz rapor edilmemiştir. Bu tür herhangi bir izolat üzerinde gerçekleştirilen tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalıdır ve sonuç teyit edildiği takdirde izolat, bir referans laboratuara gönderilmelidir. Mevcut direnç kesme noktasının üzerindeki MIK ile onaylanan izolatlar için klinik tepkiye ilişkin delil buluncaya kadar bunlar dirençli olarak rapor edilmelidir.

  Başta PK/PD verilerine dayanılarak ve özgül türlerin MIK dağıtımlarından bağımsız olarak türler ile ilgili olmayan kesme noktası tespit edilmiştir. Bunlar sadece türler ile ilgili kesme noktaları veya dipnotların değerlendirmesinde belirt