1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CERTICAN 0.25 mg suda çözünür tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Everolimus 0.25 mg

 

Susuz laktoz 178.75 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Suda çözünebilir tabletler

Beyazdan soluk sarıya kadar renkli, yuvarlak, düz ve şivli kenarlara sahip, bir yüzünde "JO" ve diğer yüzünde "NVR" kodu yazılı tabletler.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

CERTICAN, allojeneik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

CERTICAN tedavisi yalnızca, organ nakli sonrası immünosupressif tedavi konusunda deneyim sahibi ve everolimus tam kan düzeylerinin izlenme olanağına erişimi olan doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Yetişkin hastalar:

Böbrek veya kalp nakledilen genel hasta popülasyonundaki başlangıç dozunun, transplantasyondan hemen sonra verilmek üzere günde 2 defa 0.75 mg olması önerilmektedir.

CERTICAN tedavisi sırasında kullanılan dozun; elde edilen kan düzeylerine, tolerabiliteye, bireysel cevaba, birlikte kullanılan diğer ilaçlarda yapılan değişikliklere ve

klinik duruma göre ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir. Doz ayarlamaları, 4-5 günlük aralarla yapılmalıdır (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

Siyah ırka mensup hastalar:

Biyopsi ile ispatlanmış akut red olaylarının insidansı siyah ırka mensup hastalarda siyah ırka mensup olmayan hastalardan anlamlı biçimde daha yüksektir. Kısıtlı bilgiler siyah ırka mensup hastaların, siyah ırka mensup olmayan hastalarda önerilen erişkin dozunda ulaşılan benzer etkinliğe ulaşabilmek için daha yüksek CERTICAN dozuna gereksinim duyabileceklerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Halen, siyah ırka mensup hastalarda everolimusun kullanımı için spesifik tavsiyelerde bulunmak için etkililik ve güvenlilik verileri çok limitlidir.

Böbrek transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:

CERTICAN, tam doz siklosporinle birlikte uzun süre kullanılmamalıdır. Böbrek nakledildikten sonra CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda siklosporine maruz kalışın azalması, böbrek fonksiyonlarını düzeltir. Çalışma A2309’dan elde edilen deneyime dayalı olarak, siklosporine maruz kalımın azaltılmasına, aşağıdaki önerilen tam kan çukur düzey aralıkları ile birlikte transplantasyondan hemen sonra başlanmalıdır:

Böbrek transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Hedef siklosporin C0 (ng/mL)	1. Ay	2-3. Aylar	4-5. Aylar	6-12. Aylar
CERTICAN grubu	100-200	75-150	50-100	25-50

(Ölçülen değerler bölüm 5.1. Farmakodinamik Özelliklerde gösterilmektedir)

Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.

İdame döneminde CERTICAN’ın 50 ng/ml’nin altındaki C0 siklosporin konsantrasyonları veya 350 ng/ml’nin altındaki C2 siklosporin konsantrasyonlarıyla birlikte kullanılması konusundaki veriler sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin maruz kalımının azaltılmasını tolere edemiyorsa, CERTICAN kullanımına devam edilip edilmemesini yeniden düşünmek gerekir.

Kalp transplantasyonunda siklosporin doz önerileri:

Kalp transplantasyonundan sonra idame dönemi içerisinde bulunan hastalardaki siklosporin dozu; böbreklerin daha iyi fonksiyon görmesini sağlamak amacıyla, transplantasyondan bir ay sonra başlamak üzere tolere edilebildiği kadar azaltılmalıdır. Eğer böbrek fonksiyonundaki bozukluk ilerleyici tabiattaysa ya da hesaplanan kreatinin klerensi <60 ml/dakika ise, tedavi rejiminde de ayarlamaya gidilmelidir. Kalp nakledilen hastalar için, CERTICAN’ın hedeflenen C0 konsantrasyonu düşürülmüş siklosporin ile birlikte verildiği ve çalışma 2310 ile doğrulanan, 2411 numaralı çalışmada elde edilen deneyimin rehberliğinde önerilen siklosporin dozu şu şekilde olmalıdır:

Kalp transplantasyonu: önerilen hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Hedef siklosporin C0 (ng/mL)	1. Ay	2. Ay	3-4. Aylar	5-6. Aylar	7-12. Aylar
CERTICAN grubu	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

(Ölçülen düzeyler 5.1. Farmakodinamik Özellikler bölümünde gösterilmiştir).

Kalp naklinden 12 ay sonra, siklosporin C0 konsantrasyonunun 50-100 ng/ml olduğunda kullanılacak CERTICAN dozu hakkındaki veri sınırlıdır. Eğer hasta siklosporin dozunun azaltılmasını tolere edemiyorsa, devam eden CERTICAN kullanımı tekrar düşünülmelidir.

Siklosporin dozunun azaltılmasına girişmeden önce, tam kan örneğinde doz-öncesi ölçülen (C0) everolimus konsantrasyonlarının mililitrede en az 3 nanogram olduğuna emin olmak gerekir.

Uygulama şekli:

CERTICAN yalnızca oral kullanım içindir.

Günlük CERTICAN dozu, 2 defada ve her zaman için aç ya da tok karnına (bkz. Farmakokinetik Özellikler), mikroemülsiyon için siklosporinle aynı zamanda, ağızdan verilmelidir (bkz. Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi).

Terapötik ilaç düzeylerinin izlenmesi:

Tam kandaki everolimus terapötik ilaç düzeylerinin rutin olarak izlenmesi önerilir. Maruz kalma-etkililik ve maruz kalma-güvenlilik analizlerinin sonuçlarına göre tam kandaki C0 (bir sonraki dozdan hemen önce ölçülen) everolimus düzeylerinin mililitrede en az 3.0 nanogram olmasının, gerek kalp gerekse böbrek nakledilmiş hastalarda biyopsiyle kanıtlanan akut red olayı insidansını, söz konusu düzeyin <3.0 ng/ml olmasına kıyasla düşürmektedir. Terapötik sınırların önerilen üst düzeyi, mililitrede 8 nanogramdır; mililitrede 12 nanogramın üzerindeki düzeyler incelenmemiştir. Bu düzeyler, kromatografik ölçüm sonuçlarıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çözünebilir tablet kullanılmasını izleyen everolimus düzeyleri, hafifçe daha düşük olabilir.

CERTICAN doz ayarlamaları ideal olarak bir önceki doz değişikliğinden en az 4-5 gün sonra yapılmalıdır. Siklosporinle everolimus arasında etkileşim mevcut olduğundan siklosporin konsantrasyonu önemli ölçüde azaldığında, örneğin C0 (doz-öncesi) < 50 ng/ml olduğunda, kandaki everolimus düzeyleri de düşebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Herhangi bir doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon: CERTICAN’ın çocuk ve adölesanlarda kullanımının desteklenmesi yeterli deneyim yoktur. Böbrek nakledilen pediyatrik hastalarda sınırlı bilgiler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosüpresyon tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında CERTICAN; mikroemülsiyon için siklosporinle, basiliksimab ile ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmıştır. CERTICAN’ın bunların dışında kalan diğer immünosupressiflerle kombinasyon şeklinde kullanılması, geniş kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.

CERTICAN, immünolojik riskin yüksek olduğu hastalarda yeterince araştırılmamıştır. Timoglobulin indüksiyonu ile kombinasyon

Timoglobulin (tavşan anti-timosit globülini) indüksiyonu ve CERTICAN/siklosporin/steroid rejimi birlikte kullanılırken dikkat gösterilmesi önerilmektedir. Kalp nakli olanlarda yapılan bir klinik çalışmada (Çalışma A2310, bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), kalp nakli için önerilen kan konsantrasyonunda (böbrek nakli için olandan daha yüksek) CERTICAN, steroid ve siklosporin ile kombinasyon halindeki tavşan anti-timosit globülini ile indüksiyon tedavisi gören hasta alt grubunda nakilden sonraki ilk üç ay içinde ciddi enfeksiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu, hastaneye yatırılan ve nakilden önce ventriküler yardımcı cihaz gereken hastalar arasında daha yüksek mortalite ile ilişkili olup, bu hastaların artmış immünosupresyon açısından özellikle duyarlı olduğunu düşündürmektedir.

Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar

4.8. İstenmeyen etkiler

). İmmün sistemi baskılanmış hastaların duyarlı olabileceği fırsatçı durumlar arasında şunlar bulunmaktadır: böbrekte greft kaybına yol açabilen BK virüsü ile bağlantılı nefropati ve potansiyel olarak ölümcül JC virüsü ile bağlantılı progresif çoklu lökoensefalopati (PML). Genellikle toplam immünosupresif yükle bağlantılı olan bu enfeksiyonlar, bozulan böbrek greft fonksiyonu ya da nörolojik semptomların olduğu, immün sistemi baskılanmış hastaların ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır.

CERTICAN ile yapılan klinik çalışmalarda, transplantasyonu izleyen 12 ay boyunca, Pneumocystis jiroveci (carinii) pnömonisine karşı antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır. Özellikle sitomegalovirüs (CMV) hastalığı riski yüksek vakalarda olmak üzere transplantasyonu izleyen 3 ay süreyle CMV profilaksisi önerilmiştir.

Şiddetli karaciğer fonksiyonu bozukluğu

Everolimusun şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Everolimusun tam kandaki C0 (doz-öncesi) konsantrasyonlarının, karaciğer bozukluğu olan hastalarda yakından izlenmesi önerilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileşimler

Beklenen faydalar, doğabilecek risklerden fazla olmadığı sürece everolimusun, güçlü CYP 3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) veya indüktörleri (örneğin rifampisin, rifabutin) ile birlikte kullanılması önerilmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lenfomalar ve diğer maligniteler

4.8. İstenmeyen etkiler

). Bu konudaki mutlak risk, belirli bir immünosupressif ilacın kullanılmasına değil de, bağışıklığın baskı altında kaldığı sürenin uzunluğuna ve bu baskının şiddetine bağlı gözükmektedir. Bu nedenle hastalar, deri neoplazmaları açısından düzenli aralıklarla izlenmeli ve kendilerine ultraviyole ışık ve güneş ışığı altında mümkün olduğunca az kalmaları ve gerekli koruyucu güneş kremlerini kullanmaları önerilmelidir.

Hiperlipidemi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Bu durumda, hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN dahil immünosupessif ilaçlar kullanmaya başlanmadan önce mutlaka bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır. Bunun gibi, ciddi refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN tedavisine devam edilip edilmemesi konusunda yeniden bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.

HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fibrat kullanan hastalar, her iki ilaç sınıfının da reçete bilgilerinde belirtilen rabdomiyoliz ve diğer advers olayların gelişme olasılığı açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Anjiyödem

CERTICAN anjiyödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen vakaların büyük kısmında hastaların eşzamanlı ilaç olarak ACE inhibitörleri kullandığı belirlenmiştir.

Nefrotoksisite

Tam doz siklosporinle birlikte uygulanan CERTICAN böbrekte fonksiyon bozukluğu riskini arttırmaktadır. Böbrekte fonksiyon bozukluğundan kaçınmak için CERTICAN ile kombinasyon halinde kullanılırken siklosporin dozunun azatılması gerekmektedir._Böbrek fonksiyonunun bütün hastalarda düzenli aralıklarla izlenmesi önerilir. Serum kreatinin düzeyleri yükselen hastalarda, immünosupressif tedavide gerekli ayarlamalar yapılması ve özellikle de siklosporin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonu üzerinde zararlı etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlar, CERTICAN ile birlikte ihtiyatla kullanılmalıdır.

Proteinüri

De-novo böbrek nakli alıcılarında siklosporin ile birlikte CERTICAN kullanımı proteinüride artışla ilişkilendirilmiştir. Risk, daha yüksek everolimus kan düzeyleri ile artış göstermektedir.

Bir kalsinörin inhibitörünü (CNI) içeren idame immünosupresif tedavi altındayken, hafif şiddette proteinürisi olan böbrek nakli hastalarında, CNI’nın CERTICAN ile değiştirilmesi durumunda proteinüride ağırlaşma bildirilmiştir. CERTICAN’ın bırakılması ve CNI’ya tekrar başlanması durumunda eski duruma geri dönüşüm gözlenmiştir. Bu tip hastalarda CNI’dan CERTICAN’a geçişin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

CERTICAN alan hastalar proteinüri açısından izlenmelidir.

Böbrek greft trombozu

Çoğu zaman transplantasyon sonraki ilk 30 gün içinde olmak üzere, böbrekte, greft kaybıyla sonuçlanan arteryal ve venöz tromboz riskinde artış bildirilmiştir.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

CERTICAN, diğer mTOR inhibitörleri gibi, daha fazla cerrahi müdahale gerektirebilen yara açılması, sıvı toplanmaları ve yara enfeksiyonu gibi transplantasyon sonrası komplikasyonları arttırarak yara iyileşmesinde bozulmalara neden olabilir. Lenfosel, böbrek nakli alıcılarında en sık bildirilen bu tip bir olaydır ve yüksek vücut kitle indeksi olan hastalarda daha sık görülme eğilimi vardır. Perikard ve plöral efüzyon sıklığı kalp nakli alıcılarında daha yüksektir.

Trombotik mikroanjiyopati/Trombotik trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Bir kalsinörin inhibitörü (CNI) ile birlikte eşzamanlı CERTICAN kullanımı, CNI ile indüklenen trombotik mikroanjiyopati/trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom riskini arttırabilir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/enfeksiyöz olmayan pnömoni

4.8. İstenmeyen etkiler

Yeni başlangıçlı diyabet

CERTICAN’ın nakilden sonra yeni başlangıçlı diyabet riskini arttırdığı gösterilmiştir. CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda kan glukoz konsantrasyonları yakından izlenmelidir.

Erkeklerde infertilite

Literatürde mTOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azoospermi ve oligospermi raporları bulunmaktadır. Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında everolimusun spermatogenezi azaltabileceği gösterilmiş olduğundan, erkeklerde infertilite, uzun vadeli CERTICAN tedavisinin potansiyel bir riski olarak düşünülmelidir.

Yardımcı maddelere intolerans riski

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus öncelikle karaciğerde sitokrom P450 enzim sisteminin 3A4 izoformu (CYP 3A4) tarafından, az miktarda olmak üzere de barsak duvarında metabolize edilir ve çok sayıda ilaç için dışa atma pompası (efflux pompası) ödevini üstlenen P-glikoproteinin bir substratıdır. Bu durumda CYP 3A4 ve/veya P-glikoprotein üzerinde etki gösteren ilaçlar, everolimusun emilimini ve daha sonraki metabolizmasını etkileyebilir. Everolimusun güçlü CYP 3A4 inhibitör veya indüktörleriyle kullanılması önerilmez. P-glikoprotein inhibitörleri everolimusun barsak hücrelerinden kan dolaşımına verilmesini azaltabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonlarını artırabilir. Everolimus, CYP 3A4 ve CYP 2D6’yı in vitro kompetitif olarak inhibe ettiğinden, bu izoformlar tarafından metabolize edilen ilaçların konsantrasyonlarını yükseltebilir. Bu nedenle everolimusun, CYP 3A4 ve CYP 2D6 tarafından metabolize edilen, terapötik penceresi dar ilaçlarla birlikte kullanılması sırasında, ihtiyatlı olmak gerekir. Everolimusun bütün in vitro etkileşim çalışmaları, beraberinde siklosporin olmaksızın yapılmıştır.

Siklosporin (CYP 3A4 / P-glikoprotein inhibitörü):

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). CERTICAN, böbrek veya kalp transplantasyonundan sonra mikroemülsiyon için siklosporin kullanan hastalarda, siklosporin farmakokinetiği üzerinde minör etkiye sahiptir.

Rifampisin (CYP 3A4 indüktörü):

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Atorvastatin (CYP 3A4 substratı) ve pravastatin (P-glikoprotein substratı):

Sağlıklı deneklere atorvastatin veya pravastatinle birlikte tek doz CERTICAN verilmesi; atorvastatin, pravastatin ve everolimus farmakokinetiğini etkilememiş; plazmadaki total HMG-CoA redüktaz aktivitesinin klinik önem taşıyacak şekilde etkilenmesine yol açmamıştır. Ancak bu sonuçlar, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için geçerli sayılamaz.

Hastalar, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin Kısa Ürün Bilgisi’nde anlatılan şekilde rabdomiyoliz veya diğer advers olaylar açısından izlenmelidir.

Olası diğer ilaç-ilaç etkileşimleri:

Ilımlı CYP3A4 ve PgP inhibitörleri; örneğin flukonazol gibi antifungal ilaçlar, eritromisin gibi makrolid sınıfı antibiyotikler, verapamil, nikardipin ve diltiazem gibi kalsiyum kanal blokörleri, nelfinavir, indinavir, amprenavir gibi proteaz inhibitörleri, kandaki everolimus düzeylerini artırabilir. CYP3A4 indüktörleri, örn. St.John’s wort (Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar, efavirenz, nevirapine gibi anti HIV ilaçları) everolimusun metabolizmasını artırarak kandaki everolimus düzeylerini azaltabilir.

Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoprotein aktivitelerini etkilediğinden, tüketiminden kaçınılmalıdır.

Bağışıklama: İmmünosupressif ilaçlar aşı karşısındaki reaksiyonu etkileyebilir ve CERTICAN tedavisi sırasındaki aşılanma, daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Everolimusun, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara, everolimus tedavisi sırasında ve bu tedavinin durdurulmasını izleyen sekizinci haftanın sonuna kadar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

CERTICAN gebelik sırasında yalnızca, anne adayında beklenen potansiyel faydalar, fetus üzerindeki potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar uzerinde yapılan calısmalar, everolimusun sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CERTICAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına /tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken, emzirmenin cocuk acısından faydası ve CERTICAN tedavisinin emziren anne acısından faydası dikkate alınmalıdır. CERTICAN kullanan kadınlar bu nedenle, bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Everolimusun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenmiş olan advers reaksiyonların sıklığı, çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalarda siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine halde bir CERTICAN rejimi ile tedavi edilmiş hastalarda gözlenen değerleri temsil etmektedir. Bunlar toplam 2497 hastayı kapsayan de novo böbrek nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilmiş beş çalışmayı ve 1531 hastayı kapsayan de novo kalp nakli alıcıları üzerinde gerçekleştirilmiş üç çalışmayı kapsamaktadır (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Tablo 1 faz III klinik çalışmalar (böbrek veya kalp nakli) sırasında karşılaşılan ve CERTICAN tedavisiyle olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili olarak yorumlanan advers ilaç reaksiyonlarını içermektedir. Aksi belirtilmediği sürece bu hastalıklar, bir CERTICAN + siklosporin rejimini bir CERTICAN içermeyen siklosporin bazlı rejimle karşılaştıran faz III çalışmalarda insidanstaki artış ile belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler). MedDRA standart organ sınıflarına göre hazırlanmıştır:

Advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1
_CERTICAN ile olasılıkla ya da güçlü bir olasılıkla ilişkili advers ilaç

reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Virüs, bakteri ve mantar enfeksiyonları, enfeksiyonları, pnömoni, sepsis, idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Yara enfeksiyonu.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni 1

Yaygın: Trombositopeni1, anemi1, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendrom.

Yaygın olmayan: Hemoliz, pansitopeni6

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Erkeklerde hipogonadizm (testosteron düzeylerinde azalma, FSH ve LH düzeylerinde artma).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi. Yaygın: Hipertrigliseridemi, yeni başlangıçlı diyabet
Kardiyak hastalıkları Çok yaygın: Perikardiyal efüzyon .

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon, lenfosel , venöz tromboembolizm, greft trombozu Seyrek: Lökositoklastik vaskülit6

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon2.

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı.

Seyrek: Pulmoner alveolar proteinoz.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, ishal, bulantı, pankreatit, kusma, stomatit/ağızda ülserasyon
Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hepatit, karaciğer bozuklukları, sarılık, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri1.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Anjiyonörotik ödem2 , akne, ameliyat yarası komplikasyonları Yaygın olmayan: Deri döküntüsü.
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları

3

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, ağrı, iyileşmede bozulma

1Günde 3 mg CERTICAN kullanan hastalarda doza bağlı bir etki saptanmış ya da insidansın, istatistik anlam taşıyacak şekilde yüksek olduğu görülmüştür.

Kalp transplantasyonunda.

Böbrek transplantasyonunda.

4Gamma-glutamil transferaz, AST ve ALT yükselmesi. 5Çoğunlukla birlikte ADE inhibitörü alan hastalarda. 6 Pazarlama sonrası bulgu

Kontrol gruplarına yer vererek yapılan ve diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde CERTICAN (1.5 mg ya da 3.0 mg/gün) uygulanan toplam 2335_hastamn en az 1 yıl boyunca izlendiği klinik çalışmalarda, hastaların toplam %2.9’unda maligniteler gelişmiştir; bu hastaların %1.2’si deri maligniteleri ve %0.40’ı lenfoma veya lenfoproliferatif hastalık geliştirmiştir.

Advers olayların ortaya çıkması, immünosupressif tedavinin derecesine ve süresine bağlı olabilir. Temel çalışmalar sırasında mikro emülsiyon şeklindeki siklosporinle birlikte CERTICAN kullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin, kontrol grubuna kıyasla yükseldiği görülmüştür. Mikroemülsiyon için siklosporin dozunun azaltılmasına eşlik eden advers olayların bir bütün olarak insidansında düşme kaydedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler-Klinik çalışmalar).

Düşük doz siklosporinin kullanıldığı çalışmalarda CERTICAN’ın güvenlilik profili; serum kreatinin düzeylerindeki yükselmelerin daha seyrek görülmesi ve serumdaki ortalama ve medyan kreatinin düzeylerinin daha düşük olmasının dışında, diğer faz III çalışmalarında görülen ve tam doz olarak siklosporinin kullanıldığı 3 pivot çalışmada daha önce anlatıldığı gibi şekillenmiştir. Primer olarak böbrek ve kalp nakli alıcılarında CMV ve böbrek nakli alıcılarında BK virüsü olmak üzere viral enfeksiyonlar güncel olarak önerilen CERTICAN bazlı immünosupresif rejim ile düşük oranda gösterilmiştir(bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler-klinik çalışmalar).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda everolimus, düşük bir toksisite potansiyeli sergilemiştir. Sıçanlarda ya da farelerde test sınırı olan günde 2000 mg/kg tek doz everolimus verilmesi, ölüme ya da şiddetli toksisiteye yol açmamıştır.

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili yayınlar son derece sınırlıdır; 2 yaşındaki bir çocuğun kaza sonucu 1.5 mg everolimus almasını takiben herhangi bir advers olay gelişmemiştir. Transplantasyon geçirmiş hastalarda 25 miligrama varabilen tek dozlara, kabul edilebilir akut tolerabilite eşlik etmiştir.

Doz aşımı görülen bütün hastalarda genel destek önlemleri alınmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ajanlar ATC kodu: L04AA18

Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosupressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun G1 evresinde durmasıyla sonuçlanır.

Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi, everolimusun varlığında inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar.

Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur.

Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür.

Klinik çalışmalar

Böbrek transplantasyonu

Günde 1.5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTICAN, mikroemülsiyon için siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozlarıyla birlikte, 2 de novo faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) araştırılmıştır. Karşılaştırma ilacı olarak, günde 2 defa 1 gram mikofenolat mofetil (MMF) kullanılan bu 2 çalışmanın birleşik bitiş noktaları; altıncı ayın sonundaki başarısızlık (biyopsiyle kanıtlanmış akut red, gref kaybı, ölüm veya hastanın izlenememesi) ve 12. ayın sonundaki gref kaybı, ölüm ya da hastanın izlenenemesidir. Bu çalışmalarda CERTICAN bir bütün olarak mikofenolat mofetilden daha aşağı kalmamıştır. B201 çalışmasında altıncı ayın sonuna gelindiğinde, biyopsiyle kanıtlanan akut red insidansı günde 1.5 mg veya 3 mg CERTICAN kullanan hastalarda sırasıyla %21.6 ve %18.2, MMF kullanan hastalarda ise %23.5 olmuştur. B251 çalışmasındaki aynı oranlar ise sırasıyla %17.1, %20.1 ve %23.5 olarak hesaplanmıştır.

Allogref fonksiyonunun, serum kreatinin düzeylerindeki yükselmeyle birlikte azalmasına, mikroemülsiyon için tam doz siklosporinle birlikte CERTICAN kullanan hastalarda, MMF kullananlara kıyasla daha sık rastlanmıştır. Bu etkinin, siklosporin nefrotoksisitesindeki artışa bağlı olduğuna işaret etmektedir. İlaç konsantrasyon-farmakodinamik analizi, kan çukur everolimus konsantrasyonu 3 ng/mL’nin üzerinde tutulup etkililik korunurken siklosporine maruziyetin azaltılmasının böbrek fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermiştir. Bu fikir daha sonra, sırasıyla 237 ve 256 hastayı kapsayan 2 Faz III çalışmada (A2306 ve A2307) doğrulanmıştır; bu çalışmalarda azaltılmış siklosporin maruziyeti ile birlikte günde 1.5 mg veya 3 mg dozunda CERTICAN [başlangıç dozları; bunlar daha sonra, hedef alınan C0 düzeylerine (C0 > 3 ng/ml) göre ayarlanmıştır] kullanımının etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir.Her iki çalışmada da, etkililikte herhangi bir değişiklik olmadan böbrek fonksiyonunda iyileşme sağlanmıştır. Diğer yandan bu çalışmalarda CERTICAN’ın olmadığı bir karşılaştırma kolu bulunmamaktadır.

Bir faz III, çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü çalışma olan A2309 tamamlanmıştır; bu çalışmada, 833 de novo böbrek nakli alıcısı, düşük doz siklosporin ile kombinasyon halinde, birbirinden yalnızca dozaj açısından farklı olan iki CERTICAN rejiminden birisine ya da standart rejim sodyum mikofenolat (MPA) + siklosporine randomize edilmiş ve 12 ay boyunca tedavi edilmiştir. Tüm hastalara nakil öncesinden ve nakilden sonra 4. Günde basiliksimab ile indüksiyon tedavisi uygulanmıştır. Gerektikçe nakil sonrası steroidler verilmiştir.

İki CERTICAN grubundaki başlangıç dozajları günde iki kere 1.5 mg/d ve 3 mg/d olarak belirlenmiştir; daha sonra sırasıyla 3-8 ng/mL ve 6-12 ng/mL hedef kan çukur everolimus düzeylerinin sürdürülmesi için 5. günden itibaren doz değişiklikleri yapılmıştır. Sodyum mikofenolat dozajı 1.44 g/d olarak belirlenmiştir. Siklosporin dozajları, tablo 2’de gösterildiği gibi hedef kan çukur-düzey aralıklarının sürdürülmesi için adapte edilmiştir. Everolimus ve siklosporinin kan konsantrasyonları için ölçülen gerçek değerler tablo 3’te gösterilmektedir.Daha yüksek dozajlı CERTICAN rejimi, daha düşük dozajlı rejimle aynı etkililiğe sahip olsa da, genel güvenliliğin daha kötü olduğu bulunmuştur ve bu nedenle yüksek dozajlı rejim önerilmemektedir.

CERTICAN için önerilen rejim düşük dozajlı olandır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çalışma A2309: Hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Tablo 2

Hede siklosporin C0 1. Ay 2-3. Ay 4-5. Ay 6-12. Ay (ng/mL)
_

CERTICAN grupları 100-200 75-150 50-100 25-50 MPA grubu_200-300_100-250_100-250_100-250

Tablo 3 Çalışma A2309: Siklosporin ve everolimusun ölçülen çukur kan düzeyleri

Çukur düzeyler (ng/mL)	CERTICAN grupları (düşük doz siklosporin)		MPA (standard siklosporin)
	CERTICAN 1.5 mg	CERTICAN 3.0 mg	Myfortic 1.44 g
Siklosporin Gün 7 Ay 1 Ay 3 Ay 6 Ay 9 Ay 12	Co düzeyi C2 düzeyi 195 ±106 847 ±412 173 ± 84 770 ± 364 122 ±53 580 ±322 88 ± 55 408 ± 226 55± 24 319 ± 172 55 ±38 291 ±155	Co düzeyi C2 düzeyi 192±104 718 ±319 177 ± 99 762 ± 378 123 ± 75 548 ± 272 80 ± 40 426 ± 225 51 ± 30 296 ± 183 49 ± 27 281 ± 198	Codüzeyi C2 düzeyi 239 ±130 934 ± 438 250 ±119 992 ± 482 182±65 821 ±273 163 ±103 751 ± 269 149 ± 69 648 ± 265 137 ±55 587± 241
Everolimus Gün 7 Ay 1 Ay 3 Ay 6 Ay 9 Ay 12 Sayılar, ölçüle değer. Kaynak: App 1	(Hedef Co 3-8) 4.5 ± 2.3 5.3 ± 2.2 6.0 ± 2.7 5.3 ± 1.9 5.3 ± 1.9 5.3 ± 2.3 ı değerlerin ortalaması ± SD’ : Tablolar 4-3-1.5; 14.3-1.7c	(Hedef Co 6-12) 8.3 ± 4.8 8.6 ± 3.9 8.8 ± 3.6 8.0 ± 3.1 7.7 ± 2.6 7.9 ± 3.5 dir; Co = çukur düzey, C2 ; 14.3-1.7c	= dozdan 2 saat sonraki

Birincil etkililik sonlanım noktası, bir bileşik başarısızlık değişkenidir (biyopsi ile kanıtlanmış akut ret, greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı). Sonuç tablo 4’te gösterilmektedir.

Tablo 4 Çalışma A2309: 6. ve 12. aylarda bileşik ve bireysel etkililik sonlanım noktaları (ITT popülasyonunda ITT)
___

	CERTICAN 1.5		CERTICAN 3.0
	mg		mg		MPA 1.44 g
	N=	277	N=	=279	N=	277
	% (n)		% (n)		% (n)
	6 ay	12 ay	6 ay	12 ay	6 ay	12 ay
Bileşik sonlanım noktası (1o	19.1	25.3	16.8	21.5 (60)	18.8	24.2 (67)
kriter)	(53)	(70)	(47)		(52)
Fark % (CERTICAN - MPA)	0.4%	1.1%	-1.9%	-2.7%
					-	-
95% CI	(-6.2,	(-6.1,	(-8.3,	(-9.7,
	6.9)	8.3)	4.4)	4.3)
Bireysel sonlanım noktaları
(2o kriterler)
Tedavi edilmiş BPAR	10.8	16.2	10.0	13.3 (37)	13.7	17.0 (47)
	(30)	(45)	(28)		(38)
Greft kaybı	4.0 (11)	4.3 (12)	3.9 (11)	4.7 (13)	2.9 (8)	3.2 (9)
Ölüm	2.2 (6)	2.5 (7)	1.8 (5)	3.2 (9)	1.1 (3)	2.2 (6)
Takip kaybı	3.6 (10)	4.3 (12)	2.5 (7)	2.5 (7)	1.8 (5)	3.2 (9)
Kombine sonlanım noktaları
(2o kriterler)
Greft kaybı / Ölüm	5.8 (16)	6.5 (18)	5.7 (16)	7.5 (21)	4.0 (11)	5.4 (15)
Greft kaybı / Ölüm / Takip	9.4 (26)	10.8	8.2 (23)	10.0 (28)	5.8 (16)	8.7 (24)
kaybı		(30)

mo = ay, 10 = birincil, 20 = ikincil, CI = güven aralığı, eşit-etkililik sınırı %10 olarak belirlenmiştir.

Bileşik sonlanım noktası: tedavi edilmiş, biyopsi ile kanıtlanmış akut ret (BPAR), greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı (FU)

MDRD formülü kullanılarak hesaplanan glomerular filtrasyon oranı (GFR) ile gösterilen böbrek fonksiyonundaki değişiklikler tablo 5’te sunulmaktadır.

Proteinüri planlanmış vizitlerde spot idrar protein/kreatinin analizi yoluyla değerlendirilmiş ve tablo 6’da temsil edildiği şekilde klinik anlamlılık düzeylerine göre kategorize edilmiştir. Herhangi bir tedavi grubundaki birkaç hasta nefrotik eşiğe ulaşmış, fakat MPA grubundaki durum ile karşılaştırıldığında CERTICAN hastalarının daha büyük bir oranı sub-nefrotik kategoride kalmıştır. Özellikle 8 ng/mL’nin üzerindeki Cmin değerlerinde proteinüri düzeylerini everolimus çukur düzeyler ile ilişkilendiren bir konsantrasyon etkisi olduğu gösterilmiştir.

Önerilen (düşük dozaj) CERTICAN rejiminde MPA kontrol grubuna göre daha sık bildirilen advers olaylar yukarıya dahil edilmiştir (Tablo 1). CERTICAN ile tedavi edilmiş hastalar için daha düşük bir viral enfeksiyon sıklığı bildirilmiştir; bu büyük oranda CMV enfeksiyonu (%0.7’ye karşılık %5.95) ve BK virüs enfeksiyonu (%1.5’e karşılık %4.8) için daha düşük bildirim oranlarından kaynaklanmaktadır.

Tablo 5 Çalışma A2309: 12. Ayda böbrek fonksiyonu (MDRD ile hesaplanmış GFR) (ITT popülasyonu)

	CERTICAN 1.5	CERTICAN 3.0
	mg	mg	MPA 1.44 g
	N=277	N=279	N=277
12-aylık ortalama GFR	54.6	51.3	52.2
(mL/min/1.73 m2)
Ortalamadaki fark (everolimus -	2.37	-0.89	-
MPA)	(-1.7, 6.4)	(-5.0, 3.2)	-
%95 CI

12-aylık GFR eksik değerlerin tamamlanması: greft-kaybı = 0; ölüm ya da böbrek fonksiyonu için takip kaybı = LOCF1 (ileriye taşınmış son gözlem yaklaşımı 1: Tedavi Sonu (12. Aya kadar)).

MDRD: böbrek hastalığında diyet değişimi

Tablo 6 Çalışma A2309: İdrar proteini/kreatinin oranı

_Proteinüri kategorisi (mg/mmol)
_

normal hafif şiddette sub-nefrotik

%(n) %(n) %(n)
 nefrotik

Tedavi_(<3.39) (3.39-<33.9) (33.9-<339) %(n) (>339)

CERTICAN
0.4 (1)
64.2 (174)
32.5 (88)
 3.0 (8)

1.5 mg

CERTICAN
0.7 (2)
59.2 (164)
33.9 (94)
 5.8 (16)

3 mg

MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56)_4.1 (11)

1 mg/mmol = 8.84 mg/g

TED: Tedavi sonlanım noktası (12. Ay değeri ya da ileriye taşınmış son gözlem)_

Kalp transplantasyonu

Kalp nakledilen hastalar üzerinde yapılan Faz III çalışmasında (B253); mikroemülsiyon için tam doz siklosporinle ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılan günde 1.5 mg ve günde 3 mg CERTICAN, günde 1-3 mg/kg dozunda azatiyoprinle karşılaştırılmıştır. Birleşik primer bitiş noktasının; altıncı, on ikinci ve yirmi dördüncü ay sonundaki en az ISHLT derece 3A akut red insidansı, hemodinamik sorunların eşliğindeki akut red, gref kaybı, hastanın &