1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CEREBROFİL 1 g/5 ml enjeksiyonluk çözelti

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

5 ml’lik ampülde:

Pirasetam                                 1 g

Yardımcı maddeler

Sodyum asetat                          5.00 mg

Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde

• -  Hafıza kaybı, dikkat eksikliği ve araç kullanma yeteneğinin kaybı gibi bulgularla seyreden psiko-organik sendromların semptomatik tedavisi,

• -  Kortikal kaynaklı miyoklonus tedavisi (tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte),

• -  Vertigo ve ilişkili denge bozuklukları (vazomotor veya psişik kökenli sersemlik hissi hariç) için endikedir.

Çocuklarda

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

  Günlük dozun iki-dört eşit doz halinde alınması önerilir.

  Parenteral (damardan) uygulama gerektiği zaman (örn. yutma güçlüğü, bilinç kaybı)

  CEREBROFİL günlük önerilen ile aynı dozda İ.V yoldan uygulanabilir.

  • -  Enjektabl ampuller birkaç dakika boyunca İ.V. uygulanacaktır.

  • -  İnfüzyon, günlük önerilen dozda 24-saatlik bir süre boyunca sürekli uygulanacaktır.

  Aşağıda her bir endikasyonda önerilen günlük dozlar belirtilmiştir:

  Psiko-organik sendromların semptomatik tedavisi

  Günlük önerilen doz; 2.4 g’dan- 4.8 g’a kadardır ve günlük doz 2 veya 3 eşit doza bölünerek uygulanır.

  Kortikal kaynaklı miyoklonus tedavisi

  Günlük doza 7.2 g ile başlanmalı, 24 g’lık maksimum doz elde edilinceye dek her üç veya dört günde bir 4.8 g’lık artışlarla 2 veya 3 eşit doza bölünerek uygulama yapılmalıdır.

  Tedavide uygulanan diğer anti-miyoklonik ilaçlar aynı dozda verilmeli; elde edilen klinik yarara göre, söz konusu ilaçların dozu, mümkünse, azaltılmalıdır.

  CEREBROFİL alınmaya bir kez başlandığında, tedaviye asıl serebral hastalık süresince devam edilmelidir.

  Akut nöbeti olan hastalarda, zaman içinde kendiliğinden iyileşme görülebilir; dolayısıyla her 6 ayda bir, ilaç dozunu azaltmak veya ilacı kesmek için girişimde bulunulmalıdır.

  Bunu yaparken, CEREBROFİL dozu, her iki günde bir ani nüks ya da kesilme nöbetlerini önlemek için (Lance Adams sendromunda her üç ya da dört günde bir) 1.2 g azaltılmalıdır.

  Vertigo tedavisi

  Günlük önerilen doz; 2.4 g- 4.8 g arasındadır ve günlük doz 2 veya 3 eşit doza bölünerek uygulanır.

  Konuşma terapisi ile kombine olarak disleksi tedavisi

  8 yaş ve üstü çocuklarda ve ergenlerde, günlük önerilen doz yaklaşık 3.2 g’dır ve 2 eşit doza bölünerek uygulanır.

  Uygulama şekli:

CEREBROFİL intravenöz uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Günlük doz, böbrek fonksiyonuna göre, bireyselleştirilmelidir. Doz, aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde ayarlanmalıdır. Bu doz tablosunu kullanmak için, hastanın kreatinin klerensinin (CLcr), ml/dak. Olarak hesaplanması gerekir. Aşağıdaki formül kullanılarak, serum kreatinin (mg/dl) değerinden, ml/dak. olarak CLcr hesaplanabilir:

[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =                                   (x 0.85 - kadınlarda)

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Karaciğer yetmezliği:

Sadece karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekmez. Karaciğer ile böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz., Bölüm "Böbrek yetmezliği").

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz., Bölüm "Böbrek yetmezliği"). Yaşlı hastaların uzun süreli tedavisinde, gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilmesi için kreatinin klerensinin düzenli olarak değerlendirilmesi gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

-  Pirasetam veya diğer pirolidon türevlerine ya da içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

• -  serebral hemorajisi olan hastalarda,

• -  son-dönem böbrek hastalığı olanlarda,

• 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  CEREBROFİL’in trombosit agregasyonu üzerindeki etkisi nedeniyle (bkz., Bölüm 5.1 “Farmakodinamik özellikler”), altta yatan hemostaz bozukluğu olan, ağır kanamalı ve büyük cerrahi girişimli hastalarda dikkatle kullanılması önerilir.

  CEREBROFİL böbrekler yoluyla vücuttan atıldığından, böbrek yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

  Yaşlıların uzun süreli tedavisinde, gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilmesi için kreatinin klerensi düzenli olarak değerlendirilmesi gerekir.

  Miyoklonuslu hastalarda tedavinin birden kesilmesi, ani nükse ya da kesilme nöbetlerine yol açabileceğinden, bundan kaçınılmalıdır.

  Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

  Sodyum: Bu ürün, her 24 g CEREBROFİL’de 1.46 mmol (33.6 mg) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

  • 4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

  Tiroid ekstreleriyle (T3 + T4) eşzamanlı tedavi sırasında, konfüzyon, irritabilite ve uyku bozukluğu bildirilmiştir.

  Yayınlanmış tek-kör bir çalışmada, ağır yineleyen venöz trombozlu hastalarda 9.6 g/gün dozunda CEREBROFİL’in, INR’yi 2.5’ten 3.5’a çıkarmak için gerekli asenokumarol dozunu değiştirmediği gösterilmiştir. Ancak tek başına asenokumarolün gösterdiği etkiler ile karşılaştırıldığında; 9.6 g/gün dozunda eklenen CEREBROFİL, trombosit agregasyonunu; β-tromboglobulin salımını; fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII:C; VIII:vW:Ag; VIII:vW:RCo) düzeylerini ve tam kan ve plazma viskozitesini anlamlı ölçüde düşürmüştür.

  CEREBROFİL farmakokinetiği üzerinde değişikliğe yol açan ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenir çünkü CEREBROFİL dozunun yaklaşık % 90’ı değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.

  İn vitro, 142, 426 ve 1422 µg/ml konsantrasyonlardaki CEREBROFİL, insan karaciğer sitokrom P450 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 4A9/11 izoformlarını inhibe etmez.

  CEREBROFİL’in 1422 µg/ml konsantrasyonda, CYP 2A6 (%21) ve 3A4/5 (%11) üzerinde minör inhibe edici etkileri gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, bu iki CYP izoformunun inhibisyonu için Ki değerleri, 1422 µg/ml’nin muhtemelen çok üzerindedir.

  Bu nedenle, CEREBROFİL’in diğer ilaçlarla metabolik etkileşimi beklenmez.

  4 hafta boyunca günlük 20g dozda alınan CEREBROFİL, epilepsi hastalarında sabit dozlarda alınan antiepileptik ilaçların (karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, sodyum valproat) doruk ve taban serum düzeylerini değiştirmemiştir.

  4.6. Gebelik ve laktasyon

  Genel tavsiye

  Gebelik kategorisi "C"’dir.

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) CEREBROFİL için, oral kontraseptiflerle tanımlanmış bir etkileşim verisi bulunmamaktadır.

  Gebelik dönemi

  CEREBROFİL’in hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. CEREBROFİL plasenta bariyerini geçer. Yeni doğanda ilaç düzeyleri maternal düzeylerin yaklaşık %70-%90’ı arasındadır.

  CEREBROFİL hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Yalnızca annenin klinik açıdan durumu CEREBROFİL ile tedavi edilmesini gerektiriyor ise ve CEREBROFİL’in anne açısından faydası söz konusu riskinden daha fazla ise uygulanmalıdır.

  Laktasyon dönemi

  CEREBROFİL anne sütüne geçer; dolayısıyla emzirme     sırasında     kullanımından

  kaçınılmalı ya da tedavi sırasında emzirme kesilmelidir.

  Üreme yeteneği / Fertilite

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Klinik çalışmalar

  Güvenlik verileri mevcut çift–kör, plasebo-kontrollü, klinik veya farmakoklinik çalışmalar

  (Haziran 1997’de UCB Dökümantasyon Veri Bankasından elde edilmiş); endikasyon, dozaj formu, günlük doz veya popülasyon özelliklerinden bağımsız olarak pirasetam alan 3000’den fazla deneği kapsar.

  Advers olaylar WHO Sistem Organ Sınıfına göre gruplandırıldığında, aşağıda sıralanan sınıflar, pirasetam ile tedavide istatiksel olarak anlamlı yüksek oranda görülmüştür:

  • • Psikiyatrik hastalıklar

  • • Santral ve periferik sinir sistemi hastalıkları

  • • Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  • • Tüm vücutta görülen genel bozukluklar

    WHO Sistem Organ Sınıfı	Yaygın (> %1, ≤ %10)	Yaygın Olmayan (> %0.1, ≤ %1)
    Santral ve periferik sinir sistemi hastalıkları	Hiperkinezi
    Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kilo artışı
    Psikiyatrik hastalıkları	Sinirlilik	Somnolans Depresyon
    Tüm Vücut- Genel bozukluklar		Asteni

  Pazarlama-sonrası deneyim

  Pazarlama sonrası deneyimden aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir (MedDRA Sistem Organ Sınıfları’na göre sıralanmıştır). Veriler, tedavi edilen popülasyonda bu advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ile ilgili kestirim yapmak için yetersizdir.

  Kulak ve labirent hastalıklar: Vertigo

  Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, üst karın ağrısı, ishal, bulantı, kusma

  Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktoid reaksiyon, aşırı duyarlılık

  Sinir sistemi hastalıkları: Ataksi, denge bozukluğu, epilepsinin şiddetlenmesi, baş ağrısı, uykusuzluk, somnolans

  Psikiyatrik hastalıklar: Ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon

  Deri ve deri altı doku hastalıkları: Anjiyonörotik ödem, dermatit, kaşıntı, ürtiker

  İntravenöz uygulamanın ardından, seyrek olarak enjeksiyon bölgesinde ağrı, tromboflebit, ateş veya hipotansiyon vakaları bildirilmiştir.

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Belirtiler

  Karın ağrısı ile birlikte kanlı diyare olgusu, günlük 75 g CEREBROFİL alınmasıyla meydana gelir ve büyük olasılıkla aşırı yüksek dozda sorbitol (CEREBROFİL şurup içeriğinde yer alan) ile ilişkilidir. Doz aşımına bağlı spesifik ek bir advers olaya işaret edecek başka bir olgu bildirilmemiştir.

   

  5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

  5.1. Farmakodinamik özellikler

  CEREBROFİL böbrekler yoluyla vücuttan atıldığından, böbrek yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

  Yaşlıların uzun süreli tedavisinde, gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilmesi için kreatinin klerensi düzenli olarak değerlendirilmesi gerekir.

  Miyoklonuslu hastalarda tedavinin birden kesilmesi, ani nükse ya da kesilme nöbetlerine yol açabileceğinden, bundan kaçınılmalıdır.

  Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

  Sodyum: Bu ürün, her 24 g CEREBROFİL’de 1.46 mmol (33.6 mg) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

  • 4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

  Tiroid ekstreleriyle (T3 + T4) eşzamanlı tedavi sırasında, konfüzyon, irritabilite ve uyku bozukluğu bildirilmiştir.

  Yayınlanmış tek-kör bir çalışmada, ağır yineleyen venöz trombozlu hastalarda 9.6 g/gün dozunda CEREBROFİL’in, INR’yi 2.5’ten 3.5’a çıkarmak için gerekli asenokumarol dozunu değiştirmediği gösterilmiştir. Ancak tek başına asenokumarolün gösterdiği etkiler ile karşılaştırıldığında; 9.6 g/gün dozunda eklenen CEREBROFİL, trombosit agregasyonunu; β-tromboglobulin salımını; fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII:C; VIII:vW:Ag; VIII:vW:RCo) düzeylerini ve tam kan ve plazma viskozitesini anlamlı ölçüde düşürmüştür.

  CEREBROFİL farmakokinetiği üzerinde değişikliğe yol açan ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenir çünkü CEREBROFİL dozunun yaklaşık % 90’ı değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.

  İn vitro, 142, 426 ve 1422 µg/ml konsantrasyonlardaki CEREBROFİL, insan karaciğer sitokrom P450 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 4A9/11 izoformlarını inhibe etmez.

  CEREBROFİL’in 1422 µg/ml konsantrasyonda, CYP 2A6 (%21) ve 3A4/5 (%11) üzerinde minör inhibe edici etkileri gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, bu iki CYP izoformunun inhibisyonu için Ki değerleri, 1422 µg/ml’nin muhtemelen çok üzerindedir.

  Bu nedenle, CEREBROFİL’in diğer ilaçlarla metabolik etkileşimi beklenmez.

  4 hafta boyunca günlük 20g dozda alınan CEREBROFİL, epilepsi hastalarında sabit dozlarda alınan antiepileptik ilaçların (karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, sodyum valproat) doruk ve taban serum düzeylerini değiştirmemiştir.

  Eşzamanlı alkol kullanımı, CEREBROFİL serum düzeyleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiş, 1.6 g oral dozda uygulanan CEREBROFİL de alkol düzeylerini değiştirmemiştir.

  • 4.6.   Gebelik ve laktasyon

  Genel tavsiye

  Gebelik kategorisi "C"’dir.

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) CEREBROFİL için, oral kontraseptiflerle tanımlanmış bir etkileşim verisi bulunmamaktadır.

  Gebelik dönemi

  CEREBROFİL’in hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. CEREBROFİL plasenta bariyerini geçer. Yeni doğanda ilaç düzeyleri maternal düzeylerin yaklaşık %70-%90’ı arasındadır.

  CEREBROFİL hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Yalnızca annenin klinik açıdan durumu CEREBROFİL ile tedavi edilmesini gerektiriyor ise ve CEREBROFİL’in anne açısından faydası söz konusu riskinden daha fazla ise uygulanmalıdır.

  Laktasyon dönemi

  CEREBROFİL anne sütüne geçer; dolayısıyla emzirme     sırasında     kullanımından

  kaçınılmalı ya da tedavi sırasında emzirme kesilmelidir.

  Üreme yeteneği / Fertilite

  Hayvan çalışmaları; hamilelik, embriyo/fetus gelişimi, doğum ya da post-natal gelişim açılarından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir.

  • 4.7.   Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  İlaç alımıyla gözlemlenen istenmeyen etkiler değerlendirildiğinde, CEREBROFİL’in araç ve makine kullanımına etkisi olasıdır ve bu durum ilacı kullanırken dikkate alınmalıdır.

  • 4.8.   İstenmeyen etkiler

  Klinik çalışmalar

  Güvenlik verileri mevcut çift–kör, plasebo-kontrollü, klinik veya farmakoklinik çalışmalar

  (Haziran 1997’de UCB Dökümantasyon Veri Bankasından elde edilmiş); endikasyon, dozaj formu, günlük doz veya popülasyon özelliklerinden bağımsız olarak pirasetam alan 3000’den fazla deneği kapsar.

  Advers olaylar WHO Sistem Organ Sınıfına göre gruplandırıldığında, aşağıda sıralanan sınıflar, pirasetam ile tedavide istatiksel olarak anlamlı yüksek oranda görülmüştür:

  • • Psikiyatrik hastalıklar

  • • Santral ve periferik sinir sistemi hastalıkları

  • • Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  • • Tüm vücutta görülen genel bozukluklar

    WHO Sistem Organ Sınıfı	Yaygın (> %1, ≤ %10)	Yaygın Olmayan (> %0.1, ≤ %1)
    Santral ve periferik sinir sistemi hastalıkları	Hiperkinezi
    Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kilo artışı
    Psikiyatrik hastalıkları	Sinirlilik	Somnolans Depresyon
    Tüm Vücut- Genel bozukluklar		Asteni

  Pazarlama-sonrası deneyim

  Pazarlama sonrası deneyimden aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir (MedDRA Sistem Organ Sınıfları’na göre sıralanmıştır). Veriler, tedavi edilen popülasyonda bu advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ile ilgili kestirim yapmak için yetersizdir.

  Kulak ve labirent hastalıklar: Vertigo

  Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, üst karın ağrısı, ishal, bulantı, kusma

  Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktoid reaksiyon, aşırı duyarlılık

  Sinir sistemi hastalıkları: Ataksi, denge bozukluğu, epilepsinin şiddetlenmesi, baş ağrısı, uykusuzluk, somnolans

  Psikiyatrik hastalıklar: Ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon

  Deri ve deri altı doku hastalıkları: Anjiyonörotik ödem, dermatit, kaşıntı, ürtiker

  İntravenöz uygulamanın ardından, seyrek olarak enjeksiyon bölgesinde ağrı, tromboflebit, ateş veya hipotansiyon vakaları bildirilmiştir.

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

  • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Belirtiler

  Karın ağrısı ile birlikte kanlı diyare olgusu, günlük 75 g CEREBROFİL alınmasıyla meydana gelir ve büyük olasılıkla aşırı yüksek dozda sorbitol (CEREBROFİL şurup içeriğinde yer alan) ile ilişkilidir. Doz aşımına bağlı spesifik ek bir advers olaya işaret edecek başka bir olgu bildirilmemiştir.

  Tedavi

  Akut belirgin doz aşımında, mide gastrik lavajla ya da kusma indüklenerek boşaltılabilir. CEREBROFİL’in doz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatiktir ve hemodiyalizi de içerebilir. Dializin ekstraksiyon etkinliği için % 50-60’dır.

  • 5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    • 5.1.   Farmakodinamik özellikler

  Farmakoterapötik grup: Nootropik

  ATC kodu: N06B X03

  Etkin madde pirasetam, gamaaminobütirik asidin (GABA) siklik türevi olan bir pirolidon (2-okso-1-pirolidin-asetamid)’dur.

  Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

  Mevcut veriler, pirasetamın temel etki mekanizmasının ne hücre ne de organa özgü olmadığını önerir. Pirasetam, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına doza bağımlı bir şekilde fiziksel olarak bağlanarak, mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumu ile karakterize membran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu durum, membran ve transmembran proteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üç boyutlu yapılarını sürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membran stabilitesi sağlanmasının olası nedeni budur.

  Pirasetamın nöronal ve vasküler etkileri vardır.

  Nöronal Etkiler

  Nöronal düzeyde, Pirasetam membrana etkisini çeşitli yollarla gösterir. Hayvanlarda

  Pirasetam,

  başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin  postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tipteki nörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem de insanda öğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilik gibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonları sedatif veya psikostimülan etkilere neden olmaksızın hem yetersiz durumlarında hem de normal deneklerde artırır. Pirasetam, hayvanlarda ve insanlarda, hipoksi, intooksikasyonlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi çeşitli serebral olaylardan sonra, kognitif yetenekleri korur ve düzeltir. EEG (elektroensefalografi) ve psikometrik değerlendirmeler ile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonu ve performansını hipoksi ile indüklenen değişikliklere karşı korur.

  Vasküler Etkiler

  Pirasetam, trombositler, eritrositler ve damar duvarları üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit          deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu damar duvarlarına

  eritrosit adhezyonunu ve kapiller vazospazmını azaltarak gösterir.

  Trombositlere etkileri: Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomenli hastalardaki açık çalışmalarda,  Pirasetamın 12 g’a kadar artan dozları,  tedavi-öncesi değerlerle (ADP,

  kollojen, epinefrin ve ßTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştırıldığında trombosit sayısında anlamlı bir     değişikliğe     neden olmadan, trombosit

  fonksiyonlarında, doza-bağlı bir düşüşe neden olur. Bu çalışmalarda Pirasetam kanama zamanını uzatmıştır.

  Kan damarlarına etkileri: Hayvan çalışmalarında pirasetam, vazospazmı inhibe eder ve çeşitli spazmojenik ajanların etkilerine karşı etkili olmuştur. Herhangi bir vazodilatör etkisi yoktur ve "çalma" fenomenini indüklememiş, kan akımında azalmaya, tekrar kan akışına veya hipotansif etkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde pirasetam eritrositlerini vasküler endotele adhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endotelde prostasiklin sentezi üzerinde doğrudan stimülan etkisi vardır.

  Koagülasyon faktörlerine etkileri: Sağlıklı gönüllülerde, 9.6g’a kadar artan pirasetam dozu, tedavi-öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIII R : AG; VIII R : vW) plazma seviyelerini %30-40 azaltır ve kanama zamanını uzatır. Hem primer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda 6 ay boyunca alınan 8g/gün dozunda pirasetam, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C; VIII R : AG; VIII R : vW(RCF)) plazma seviyelerini %30-40 azaltır, plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

  Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada; hemostaz parametreleri ve kanama zamanına etkisi açısından, pirasetam (12g’a kadar, günde iki kez) ve plasebo arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

  • 5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Pirasetamın farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu, pirasetamın yüksek geçirgenlik, yüksek çözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. Pirasetamın plazma yarılanma ömrü 5 saattir. Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda (böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaşılır.

    Dağılım

    Pirasetam plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0.6 l/kg’dır. İntravenöz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir. Pirasetam kan- beyin engelini geçer. Serebrospinal sıvıda tmaks’a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır ve yarılanma ömrü yaklaşık 8.5 saattir.

    Hayvanlarda, pirasetamın beyindeki en yüksek konsantrasyonları serebral korteks (frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlar’dadır. Pirasetam yağ dokusu dışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerin membranlarından penetre olur.

    Biyotransformasyon

    Pirasetamın insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anürik hastalarda plazma yarılanma-ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrarda yüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

    Eliminasyon

    İ.V. ya da oral uygulamalardan sonra, pirasetamın plazma yarılanma ömrü erişkinlerde yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klerensi 80-90 ml/dak.’dır. Ana atılım yolu idrardır ve dozun %80-100’üne tekabül eder. Pirasetam glomerüler filtrasyonla atılır.

    Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

    Pirasetamın farmakokinetiği 0.8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yarılanma ömrü ve klerens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Cinsiyet

    2.4 g’lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, Cmaks ve EAA kadınlarda (N = 6), erkeklere (N =6) kıyasla yaklaşık % 30 daha yüksektir. Ancak vücut ağırlığı için ayarlanan klerensler benzerdir.

    Irk

    Irkın etkileri ile ilgili resmi farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Çapraz karşılaştırmalı çalışmalar, beyaz ırkı ve Asyalıları kapsar, iki ırk arasında pirasetam farmakokinetiğinin benzer olduğunu göstermiştir. Pirasetam esas olarak idrarla atıldığından ve kreatinin klerensinde önemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilişkili farmakokinetik farklılık beklenmez.

    Geriyatrik popülasyon

    Yaşlılarda pirasetamın yarılanma ömrü artar ve bu artış, bu popülasyonda böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkilidir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

    Pediyatrik popülasyon

    Çocuklarda resmi herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

    Böbrek yetmezliği

    Pirasetam klerensi, kreatinin klerensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda pirasetamın günlük dozunun kreatinin klerensi temel alınarak ayarlanması önerilir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Anürik son-dönem böbrek hastalığı olan deneklerde, pirasetam yarılanma ömrü 59 saate çıkmıştır. Tipik 4-saatlik bir diyaliz devresi boyunca pirasetamın uzaklaştırılan fraksiyonu % 50-60 arasındadır.

    Karaciğer yetmezliği

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Pirasetam ile elde edilen klinik öncesi veriler, pirasetamın düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, 10g/kg’lık oral dozların ardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir. Yinelenen doz kronik toksisite çalışmalarında, farelerde (4.8 g/kg/gün’e kadar dozlarda) ve sıçanlarda (2.4 g/kg/gün’e kadar dozlarda) toksisite için hiçbir hedef organ gözlemlenmemiştir. Köpeklerde pirasetam bir sene boyunca 1g/kg/gün’den 10g/kg/gün’e artan dozda oral olarak uygulandığında, hafif gastrointestinal etkiler (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı) gözlenmiştir.

    Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde, 4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün’e kadar I.V uygulama toksisite oluşturmamıştır.

    İn vitro ve in vivo çalışmalarda genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.

    6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

    6.1. Yardımcı maddelerin listesi

    Sodyum asetat

    Asetik asit

    6.2. Geçimsizlikler

    CEREBROFİL, aşağıda sıralanan perfüzyon çözeltileri ile geçimlidir (fiziko-kimyasal geçimlilik);

    • - %5, %10, %20’lik Glukoz

    • - %5, %10, %20’lik Fruktoz

    • - %0.9’luk Sodyum klorür

    • - Dekstran 40 (% 0.9 NaCl çözeltisi içinde %10’luk)

    • - Ringer

    • - %20’lik Mannitol

    • - %6 ve %10’luk HES (Hidroksi Etil Nişastası) çözeltisi

    Bu çözeltilerin stabilitesi, en az 24 saatlik bir zaman boyunca gösterilmiştir.

    Tanı amaçlı muayeneler üzerindeki etkiler: Bilinen bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

    • 6.3. Raf ömrü

      Raf ömrü 36 aydır.

      • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

        25ºC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

        • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

          Bir kutuda 5 ml’lik 12 ampul (amber renkli Tip I cam) bulunur.

          • 6.6.  Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”’ne uygun olarak imha edilmelidir.