1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CENART PLUS 10 mg/160 mg/12.5 mg tedavi paketi

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

CENART PLUS 10 mg/160 mg/12.5 mg tedavi paketindeki her blister, amlodipin 10 mg tablet ve valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12.5 mg film tablet içerir.

Amlodipin 10 mg tablet:

Etkin madde:

Her tablet, 10 mg amlodipine eşdeğer 13.870 mg amlodipin besilat içerir.

 

Sodyum nişasta glikolat 8 mg

Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12.5 mg film tablet:

Etkin maddeler:

Her film tablet 160 mg valsartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid içerir.

 

Laktoz monohidrat 2.94 mg Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet ve film tablet (Tedavi paketi)

Amlodipin 10 mg tablet: Beyaz, çentikli yuvarlak tablet

Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12.5 mg film tablet: Çentiksiz, kiremit renkli, oblong film tablet

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Esansiyel hipertansiyonun tedavisi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz: Günde bir defa 1 adet amlodipin 5 mg tablet ile birlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12.5 mg film tablet veya gerektiğinde, günde bir defa 1 adet amlodipin 10 mg tablet ile birlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12.5 mg film tablet ya da günde bir defa 1 adet amlodipin 5 mg tablet ile birlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/25 mg film tablettir.

Bu kombinasyon tedavisi için maksimum tavsiye edilen günlük doz, 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan / 25 mg hidroklorotiyazid olarak bildirilmiştir.

Uygulama şekli:

CENART PLUS aç veya tokken alınabilir. CENART PLUS’ın bir miktar su ile alınması önerilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hastalann kreatinin klerensi > 30 ml/dakika olursa, CENART PLUS tedavisi izlenebilir. Daha şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, CENART PLUS kullanılmamalıdır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda CENART PLUS kullanılmamalıdır. Daha az karaciğer bozukluğu olan hastalar ise, karaciğer fonksiyonundaki kötüleşme açısmdan izlenmelidir.

Pediyatrik Popülasyon:

CENART PLUS’ın çocuklardaki güvenliliği ve etkinliği hakkında herhangi bir veri yoktur.

Geriyatrik Popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere, diğer sülfonamid türevi ilaçlara, dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşın duyarlılıkta,

- Şiddetli karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ya da kolestazda,

- Anüri, şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler fıltrasyon hızı (GFR) < 30 ml/dak/1.73 m2] ve diyaliz hastalannda,

- Gebelikte (bkz. bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4.   Özel kullanım uyarıları vc önlemleri

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin/ valsartan/ hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalann %1.7’sinde aşın hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikler alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. CENART PLUS uygulamadan önce bu durum düzeltilmelidir.

CENART PLUS ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa i.v. olarak normal serum fizyolojik infüzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.

Serum elektrolit değişiklikleri:

Potasyum düzeylerini (heparin vb) artırabilen potasyum katkıları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz destekleri ya da başka ilaçlarla birlikte kullanımı

dikkatle ve potasyum düzeyinin sık takibiyle yapılmalıdır.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi gören hastalarda hipokalemi bildirilmiştir. Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid tedavisi gören tüm hastalar sıvı veya elektrolit dengesizliğini gösteren klinik belirtiler (hiponatremi, hipokloremik alkaloz ve hipokalemi) açısından gözlenmelidir.

Tiyazidlerin magnezyum üriner atılımını artırdığı gösterilmiştir. Bu durum hipomagnezemiye yol açabilir.

Tiyazidler, kalsiyum üriner atılımını azaltabilir. Tiyazidler kalsiyum metabolizmasındaki bilinen hastalık durumları dışında serum kalsiyum seviyelerinde hafif artışa neden olabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli bir hiperparatiroidizmin işareti olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Renal arter stenozu:

Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalannda ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir. Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasında serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika), CENART PLUS kullanılmamalıdır. Hastalarm kreatinin klerensi > 30 ml/dakika olursa, CENART PLUS tedavisi izlenebilir.

Tiyazidler böbrek yetmezliği olan hastalarda azotemiye yol açabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacm kümülatif etkileri gelişebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu veya ilerleyen karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda, diüretik kullanımından oluşan sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komaya neden olabilir.

Bu nedenle, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda CENART PLUS kullanılmamalıdır. Safra obstrüktif bozukluğu olan hastalar dahil olmak üzere hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara CENART PLUS uygulanırken, karaciğer veya böbrek fonksiyonundaki kötüleşme dikkatle takip edilmelidir.

Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmli hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedavi edilmemelidir.

Kalp yetmezliği:

Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.

İskemik olmayan etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalarda CENART PLUS tedavisine başlanmamalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

Aleıji veya bronşiyal astım hikayesi bulunmasından bağımsız olarak hidroklorotiyazid alan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlan oluşabilir.

Sistemik lupus eritematozus:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.

Lityum etkileşimi:

Lityum genellikle tiyazidlerle birlikte verilmemelidir.

Diğer metabolizma bozuklukları:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol, trigliserid ve ürik asit düzeylerini yükseltebilir.

CENART PLUS tedavi paketinde bulunan valsartan/hidroklorotiyazid tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımlan sırasında dikkat edilmesi gerekenler:

CYP3A4 inhibitörleri:

Yaşlı hastalarla yapılan bir çalışma, diltiazemin muhtemelen CYP3A4 aracılığıyla amlodipin metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir (plazma konsantrasyonu yaklaşık %50 yükselir ve amlodipinin etkisi artar). Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (öm. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) plazma amlodipin konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla miktarda arttırma olasılıklan göz önünde bulundurulmalıdır.

CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülsan ajanlar [öm. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hiperikum perforatum):

Birlikte uygulama amlodipinin plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir. İndükleyici ajanlarla birlikte tedavi sırasında ve bırakıldıktan sonra amlodipin dozunun ayarlanmasının mümkün olması klinik açıdan takibi belirler.

Birlikte kullanımlan göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer:

Tek başına tedavide amlodipin, tiyazid diüretikleri, beta blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı olarak alman nitrogliserin, digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafıl, anti-asit ilaçlar (alüminyum hidroksit jel, magnezyum hidroksit, simetikon), simetidin, steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmıştır.

Valsartan ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımlan önerilmeyenler:

Lityum:

ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımlan gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir (bkz bölüm 4.4).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkıları, potasyum içeren tuz katkıları ve potasyum düzeylerini artırabilecek diğer maddeler:

Eğer valsartan ile kombine olarak potasyum düzeylerini etkileyebilecek bir tıbbi ürünün reçetelenmesi gerekirse, potasyum düzeylerinin takip edilmesi önerilir.

Birlikte kullanım sırasmda dikkat edilmesi gerekenler:

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 gr/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİTer) ve selektif olmayan NSAİİTer: Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ’lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Ayrıca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİTerin birlikte kullanılması böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanm uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.

Diğer:

Valsartan tekbaşına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır: simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Birlikte kullanımlan göz önünde bulundurulacaklar:

Diğer antihipertansif ajanlar:

Yaygın olarak kullanılan antihipertansif ajanlar (öm. alfa blokörler) ve hipotansif advers etkilere yol açabilen diğer tıbbi ürünler (örn. trisiklik antidepresanlar, benign prostat hiperplazisi tedavisi için kullanılan alfa blokörler) kombinasyonun antihipertansif etkisini artırabilir.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Aşağıdaki ilaçlar, birlikte verilmesi durumunda tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler:

Ortostatik hipotansiyon gelişebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Antidiyabetik ilaçta doz ayarlaması gerekebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Aditif etki

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu anyonik değiştirici reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tek dozlan hidroklorotiyazidi bağlar ve gastrointestinal sistemden absorbsiyonunu sırasıyla % 85 ve % 43’e varan düzeylerde azaltır.

Kortikosteroidler, ACTH:

Ağır elektrolit kaybı, özellikle hipokalemi

Presör aminler (öm. Norepinefrin):

Presör aminlere yanıtta azalma görülebilir; ancak kullanımından kaçınmayı gerektirecek düzeyde değildir.

Nondepolarizan çizgili kas gevşeticileri (öm. Tubokürarin):

Kas gevşeticisine yanıtta olası bir artış.

Lityum:

Lityum genellikle diüretiklerle birlikte verilmemelidir. Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksisitesi riskini artınr.

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar:

Bazı hastalarda, non-steroid antiinflamatuvar ajan kullanımı tiyazid diüretiklerin antihipertansif, natriüretik ve diüretik etkilerini azaltabilir.

Karbamazepin:

Semptomatik hiponatremi gelişebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: Birinci trimester için C, ikinci ve üçüncü trimester için D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Amlodipin ve valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal trombositopeni eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.

İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensin reseptör agonistlerinin uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir.

Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklarında spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir. Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa CENART PLUS en kısa zamanda bırakılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valsartan ve/veya amlodipinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ancak, tiyazidler insan sütüyle atılır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emziren kadınların CENART PLUS kullanmamaları ya emzirmeyi bırakmaları ya da tedaviyi kesmeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Amlodipin ile kombine olarak valsartan/hidroklorotiyazid alan hastalann katıldığı kontrollü klinik çalışmalarda görülen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir.

Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: Nazofarenjit

Yaygm olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, influenza, farenjit, viral gastroenterit, rinit, idrar yolu enfeksiyonu.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm olmayan: Hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Anksiyete, depresyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağnsı, Baş dönmesi

Yaygm olmayan: Parestezi, somnolans, senkop, dikkat bozukluğu, postüral baş dönmesi, letaıji, sinüs baş ağrısı, tremor

Göz hastalıkları

Yaygm olmayan: Bulanık görme, görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Vertigo, tinnitus, orta kulak enfeksiyonu

Kardiyak hastalıkları

Yaygm olmayan: Taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıkları

Yaygm olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon Çok seyrek: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygm olmayan: Dispne, nazal konjesyon, öksürük, faringolaringeal ağn

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Dispepsi, bulantı, diyare

Yaygm olmayan: Diyare, abdominal ağrı, kusma, ağız kuruluğu, gastrit Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm olmayan: Pirürit, hiperhidroz, gece terlemeleri, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Kas spazmları, sırt ağrısı, artralji

Yaygm olmayan: Kol-bacak ağnsı, artralji, kas-iskelet ağrısı, kas zayıflığı, kas-iskelet zayıflığı, eklem şişmesi, boyun ağrısı, osteoartrit, ligament zedelenmesi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm olmayan: Pollakiüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygm olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Ödem, yorgunluk

Yaygm olmayan: Asteni, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kırıklık

Amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazid ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda amlodipin monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

En yaygm gözlemlenen advers olay kusma olmuştur.

Daha seyrek gözlemlenen advers olaylar; alopesi, değişen bağırsak alışkanlıkları, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans, idrar yapma sıklığında artış, lökopeni, keyifsizlik, ruh halinde değişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit, hepatit, trombositopeni, vaskülit, anjiyoödem ve eritema multiforme olmuştur.

Diğer advers olaylar olarak angina pektoris, kolestatik sarılık, AST ve ALT enzimlerinde artış, purpura, deri döküntüsü ve kaşıntı gelişebilir.

İskemik olmayan bir etiyolojiye sahip NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2), plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğinin kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.

Valsartan:

Klinik çalışmalarda hipertansiyon endikasyonunda valsartan monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:

Viral enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, rinit, nötropeni, uykusuzluk.

Diğer advers olaylar olarak, özellikle böbrek yetmezliği ya da diüretikler ile tedavi edilen hastalarda değişmiş böbrek fonksiyonu, anjiyoödem ve aşın duyarlık (vaskülit, serum hastalığı) gelişebilir.

Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 3.9’unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 0.9’unda kreatininde % 50’nin üzerinde artışlar gözlenmiştir. Miyokard infarktüsü sonrası hastalannda valsartan ile tedavi edilen hastalann % 4.2’sinde ve kaptopril ile tedavi edilen hastalann % 3.4’ünde serum kreatinin ikiye katlandığı gözlenmiştir.

Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 10’unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 5.1 ’inde, serum potasyumunda % 20’den fazla artışlar gözlenmiştir.

Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 16.6’smda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 6.3’ünde, BUN’da % 50’den fazla artışlar gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazid grubu diüretik monoterapisi alan hastalarda aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir:

Yaygın: Ürtiker ve deri döküntülerinin diğer formları, iştah kaybı, hafif bulantı ve kusma, postüral hipotansiyon, impotens.

Seyrek: Fotosensitizasyon, karında sıkıntı hissi, kabızlık, intrahepatik kolestaz veya sanlık, kalpte aritmiler, baş ağnsı, uyku bozuklukları, depresyon, bazen purpura ile birlikte olmak üzere trombositopeni.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Valsartan ile majör doz aşımı semptom muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur. Amlodipin ile doz aşımı aşın periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Fatal sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazide bağlı olarak en yaygın gözlenen belirti ve semptomlar, aşın diürezin neden olduğu elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve dehidratasyondur. Eğer digital tedavisi de uygulanırsa, hipokalemi kardiyak aritmiyi artırabilir.

Tedavi:

Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyarılması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Aşın CENART PLUS dozuna bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği düşündürür.

Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştınlması mümkün değildir.

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

CENART PLUS, hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif ilacı kombine etmektedir: Amlodipin kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan anjiyotensin II antagonistleri sınıfı ve hidroklorotiyazid ise tiyazid diüretikler sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir ilacın tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum kanal blokörü ATC Kodu: C08CA01

Amlodipin, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlanna bağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur.

Kronik dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerinde anlamlı bir değişim eşlik etmez.

Plazma konsantrasyonlan, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler fıltrasyon hızında bir artış oluşturmuş, fıltrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğer kalsiyum kanal blokerleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basmcı ya da hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışa neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokerlerle birlikte verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bir negatif inotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginası olan hastalara beta blokerlerle kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografık parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

Valsartan / hidroklorotiyazid:

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonu ATC Kodu: C09D A03

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin H’nin bilinen etkilerinden sorumlu AT| reseptör alttipi üzerinde etkili olur. Valsartan ile ATı reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin II düzeyleri, ATı reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan, ATı reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla ATı reseptörü için daha güçlü bir affıniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.

Valsartan, anjiyotensin I’i anjiyotensin ITye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE’yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve bradikinin ya da P maddesininde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p < 0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9’a karşı % 2.6).

ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin %19.5’i ve bir tiyazid diüretiği alanların % 19’u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur (p < 0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başka hormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonra antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sımf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta bloker almayan hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın aynca miyokard infarktüsü sonrasında sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

H idroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretikdir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmalannı etkiler ve yaklaşık eşdeğer miktarlarda sodyum ve klorür atılımını artırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin IFdir, bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Amlodipin:

Emilim:

Amlodipin, tek başma terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın % 64 ile % 80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg’dır. Amlodipin ile yapılan in vitro çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlandığım göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlanna 7-8 gün sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin % 60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan:

Emilim:

Valsartan tek başma terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23’dür. Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (t|/2d <1 saat ve t|/2 13 yaklaşık 9 saat). Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmax) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde transforme olmaz ve dozun sadece %20’si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin % 10’unundan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık %83’ü) ve değişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13’ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve renal klerensi 0.62 L/ saat (toplam klerensin yaklaşık % 30’u) düzeyindedir . Valsartanın yanlanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:

Ağızdan alman hidroklorotiyazid hızla emilir (tmax yaklaşık 2 saattir). Oral hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı % 60-80’dir. Hidroklorotiyazidin yemeklerle birlikte alınmasının, açlık durumuna kıyasla sistemik biyoyararlanımı artırdığından söz eden yayınlar kadar, azalttığından söz eden yayınlar da vardır. Ancak bu etkiler hafiftir ve klinikte önemi azdır.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetikleri genellikle bi-eksponansiyel azalma fonksiyonu şeklinde tarif edilmiştir. Dağılım hacmi 4-8 L/kg’dır. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid % 40-70 oranında serum proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid biyotransformasyona uğramaz fakat böbrekte hızla elimine olur. Eliminasyon:

Emilen dozun > %95’i değişmemiş olarak idrarla vücuttan uzaklaştırılır. Terminal yarı-ömrü 6-15 saattir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Terapötik alanda ortalama EAA artışı lineer olup kullanılan dozla orantılıdır. Tekrarlanan doz kullanımında hidroklorotiyazid kinetiği değişmez ve günde tek doz şeklindeki kullanımda birikim minimaldir.

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile ölçülür) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülür) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bu nedenle, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiyazidin renal klerensinde pasif fıltrasyon ve böbrek tübülleri içerisine aktif sekresyon söz konusudur. Vücuttan neredeyse tamamı böbrek yoluyla uzaklaştırılan bir bileşikten beklendiği üzere böbrek fonksiyonu, hidroklorotiyazid kinetiği üzerinde belirgin etkiye sahiptir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülür) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez. Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik:

Doruk plazma amlodipin konsantrasyonlanna kadar olan zaman genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda, amlodipin klerensi azalma eğilimi göstermekte, bu durum EAA ve eliminasyon yan ömründe artışa neden olmaktadır.

Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin:

0.5, 1.25 ve 2.5 mg’lık günlük dozaj düzeylerini sağlayan konsantrasyonlarda iki yıla kadar süreyle amlodipin ile tedavi edilen sıçanlar ve farelerde ilacın karsinojenik etkisine ait hiçbir kanıt görülmemiştir, mg/m2 bazında fareler için en yüksek doz, maksimum tavsiye edilen insan dozu olan 10 mg amlodipin/gün’e benzerdir, mg/m2 bazında sıçanlar için en yüksek doz, maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık iki katıdır.

Amlodipin ile yapılan mutajenite çalışmalan gen veya kromozom düzeyinde ilaca bağlı herhangi bir etki göstermemiştir.

10 mg amlodipin/kg/gün’e kadar dozlarda (mg/m2 bazında 10 mg/gün’lük maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 10 katı) amlodipin ile oral olarak tedavi edilen sıçanlann fertilitesi etkilenmemiştir.

Valsartan sırasıyla 160 ve 200 mg/kg/gün’e kadar dozlarda 2 yıla kadar süreyle farelere ve sıçanlara uygulandığında, herhangi bir karsinojenite kanıtı görülmemiştir. Fareler ve sıçanlardaki bu dozlar, mg/m2 bazında 320 mg/gün’lük maksimum tavsiye edilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 2.4 ve 6 katıdır.

Mutajenite tayinleri gen veya kromozom düzeyinde valsartana bağlı herhangi bir etki göstermemiştir. Bu tayinler: Salmonella ve E. coli ile yapılan bakteriyel mutajenite testleri, Çin hamster V79 hücreleri ile yapılan gen mutasyon testi, Çin hamster yumurtalık hücreleri ile yapılan sitogenetik test ve sıçan mikronükleus testidir.

Valsartan 200 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda erkek veya dişi sıçanlann üreme performansı üzerinde herhangi bir advers etki göstermemiştir. Bu doz mg/m2 bazında maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 6 katıdır.

Hidroklorotiyazid:

Farelerde ve sıçanlarda Ulusal Toksikoloji Programının (UTP) yardımlanyla yapılan iki yıllık çalışmalar, dişi farelerde (yaklaşık 600 mg/kg/gün’e kadar dozlarda) veya erkek ve dişi sıçanlarda (yaklaşık 100 mg/kg/gün’e kadar dozlarda) hidroklorotiyazidin karsinojenik potansiyeline ait herhangi bir kanıt göstermemiştir. Ancak, UTP erkek farelerde hepatokarsinojenite için şüpheli bir kanıt bulmuştur.

Salmonella typhimurium türlerine ait Ames mutajenite tayini, kromozomal sapmalar için yapılan Çin Hamster yumurtalık testi veya fare germinal hücre kromozomları ve Çin hamster kemik iliği kromozomları kullanılarak yapılan tayinlerde hidroklorotiyazid genotoksik bulunmamıştır. Klastojenite ve fare lenfoma hücre (mutajenite) tayinlerinde pozitif test sonuçlan elde edilmiştir.

Hidroklorotiyazid sırasıyla 100 ve 4 mg/kg’a kadar dozlarda farelere ve sıçanlara uygulandığında fertiliteleri üzerinde herhangi bir advers etki görülmemiştir. Farelere ve sıçanlara verilen hidroklorotiyazid dozlan mg/m2 bazında maksimum tavsiye edilen insan dozunun sırasıyla 19 ve 1.5 katıdır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Amlodipin 10 mg Tablet:

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Dibazik kalsiyum fosfat (susuz)

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

Mikrokristalin selüloz PH 102

Prejelatinize nişasta

Koloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat

Hidroksipropil metilselüloz

Titanyum dioksit

Polietilen glikol 3000

Methocel E 6/Demir oksit kırmızısı

Triasetin

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.