1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CEFRİDEM 1 g i.m. enjeksiyon için toz içeren flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Bir flakon 1 g seftriakson’a eşdeğer miktarda seftriakson disodyum içerir.

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için steril toz

Beyaz-kremden, sarımsı renge kadar değişen renklerde, kristalize toz

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

CEFRIDEM’e duyarlı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar:

- Sepsis,

- Menenjit,

- Dissemine Lyme borreliosis’i (hastalığın erken ve geç evreleri),

- Abdominal enfeksiyonlar (peritonit, safra ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlan),

- Kemik, eklem, yumuşak doku, cilt ve yara enfeksiyonlan,

- immün sistem bozukluğuna bağlı enfeksiyonlar,

- Böbrek ve idrar yolları enfeksiyonlan,

- Solunum yollan enfeksiyonları; özellikle pnömoni, kulak-burun-boğaz enfeksiyonlan, akut bakteriyel komplike olmayan otitis media,

- Gonore dahil olmak üzere genital enfeksiyonlar,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz

Yetişkinler ve 12 yaşından büyük çocuklar:

Normal olarak günde tek doz 1-2 g (24 saatte bir) CEFRİDEM’dir. Ağır vakalarda veya orta derecede duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonlarda günde tek doz, 4 g’a çıkabilir.

Tedavi süresi:

Tedavi süresi hastalığın seyrine göre değişir. Genellikle bütün antibiyotik tedavilerinde olduğu gibi, hastanın ateşi düştükten veya bakteriyel eradikasyon sağlandıktan sonra en az 4872 saat CEFRIDEM tedavisine devam edilmelidir.

Kombine tedavi:

Deneysel koşullar, birçok gram-negatif bakterilere karşı CEFRİDEM ile aminoglikozidler arasında sineıji olduğunu göstermektedir. Bu tür kombinasyonlarda aktivite artışı her zaman kesin olmasa da, Pseudomonas aeruginosa gibi patojenlerin neden olduğu ciddi ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda CEFRIDEM ile aminoglikozidler kombine edilebilinir. Ancak bu iki ilaç, aralarındaki fiziksel geçimsizlik nedeniyle önerilen dozlarda ayn ayn uygulanmalıdır.

Menenjit:
Bebek ve çocuklardaki bakteriyel menenjitte tedaviye günde tek doz 100 mg/kg (4
g aşılmamalıdır) ile başlanır. Etken organizmalar belirlenip duyarlılık testleri yapıldıktan sonra, gerekirse doz azaltılabilir. En iyi tedavi sonuçlan aşağıdaki tedavi sürelerinde elde edilmiştir:

Neisseria meningitidis: 4 gün Haemophilus influenzae: 6 gün Streptococcus pneumoniae: 7 gün

Lyme borreliosis:
Çocuk ve yetişkinlerde, 14 gün boyunca günde tek doz olarak 50 mg/kg ile en fazla 2 g arasında uygulanır.

Gonore:
Gonore (penisilinaz üreten ve üretmeyen suşlar) tedavisinde i.m. olarak 250 mg tek doz CEFRIDEM önerilir.

Preoperatif profil aksi:
Enfeksiyon riskine bağlı olarak operasyondan 30-90 dakika önce 1-2 g’lık tek doz CEFRİDEM uygulaması önerilir. Kolorektal cerrahide, CEFRİDEM’in tek başma veya omidazol gibi 5-nitroimidazol türevinin birlikte (ayrı ayn verilerek) uygulanmasının etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Uygulama şekli:

CEFRİDEM 1 g i.m., intramüsküler injeksiyon ile uygulama içindir.

İntramüsküler enjeksiyon için 1 g CEFRİDEM, 4 mL %
l’lik lidokain çözeltisinde çözülür ve derin intragluteal enjeksiyon şeklinde uygulanır. Her iki tarafa da 1 g’dan fazla enjekte edilmemesi önerilmektedir.

Ürünün lidokaindeki çözeltisi kesinlikle intravenöz olarak uygulanmamalıdır.

Lidokain içermeyen i.m. enjeksiyonlar ağrılıdır.

Rekonstitüe çözelti hazırlandıktan sonra oda sıcaklığında 6 saat, buzdolabında ise yaklaşık 24 saat dayanıklıdır.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Sadece böbrek fonksiyon bozukluğu olan, karaciğer fonksiyonları normal hastalarda CEFRIDEM dozunu azaltmaya gerek yoktur. Ancak preterminal safhada böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi <10 mL/dakika) CEFRİDEM dozu günde 2 g’ı aşmamalıdır. Sadece karaciğer haşan olan, böbrek fonksiyonları normal hastalarda CEFRİDEM dozunu azaltmaya gerek yoktur.

Ciddi böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluklannın bir arada görüldüğü vakalarda, seftriakson plazma konsantrasyonlan düzenli olarak kontrol edilmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Diyalize alman hastalara diyaliz sonrasında supleman olarak ilave dozlara gerek yoktur. Ancak bu hastalarda eliminasyon oranı değişmiş olabileceğinden, doz ayarlamasının gerekli olup olmadığını belirlemek için serum konsantrasyonları kontrol edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan, bebek ve 12 yaşından küçük çocuklarda: Aşağıda belirtilen doz şeması günde tek dozda uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bebek ve çocuklar (15 günlükten 12 yaşma kadar):

Günde tek doz 20-80 mg/kg.

Vücut ağırlığı 50 kg veya üstünde olan normal çocuklarda normal yetişkin dozu kullanılmalıdır. Akut bakteriyel komplike olmayan otitis media tedavisi için 50 mg/kg dozunda (1 g’ı aşmamak koşuluyla) tek uygulama önerilmektedir (single-shot therapy).

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalarda, yetişkinler için önerilen dozlar kullanılır.

4.3. Kontrendikasyonlar

CEFRİDEM, sefalosporin smıfı antibiyotiklere karşı aşın hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.

Penisiline karşı aşırı hassas hastalarda çapraz aleıjik reaksiyonların görülebileceği unutulmamalıdır.

Seftriakson veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda CEFRİDEM kullanımı kontrendikedir.

Hiperbilirubinemili yeni doğanlar ve prematüre yeni doğanlar seftriakson ile tedavi edilmemelidir. İn vitro çalışmalar, seftriaksonun bilirubini serum albümininden ayırabildiğini ve bu hastalarda bilirubin ensefalopatisi gelişebileceğini göstermiştir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, sefalosporinlere karşı aleıjisi olduğu bilinmeyen ya da daha önceden alerjik reaksiyon geçirmeyen kişilerde dahi ölümcül olabilen anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

CEFRIDEM gibi sefalosporin sınıfı antibakteriyel ilaç kullanan çocuk ve yetişkin hastalarda immün-sistem aracılı hemolitik anemi olguları gözlenmiştir.

Seftriakson tedavisi sırasında anemi görülürse sefalosporine bağlı anemi tanısı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalığın etyolojisi tespit edilene kadar tedavi durdurulmalıdır.

Clostridium difficile-kaynaklı diyare (CDAD), CEFRIDEM dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımı ile bildirilmiştir. Antibakteriyel maddelerle tedavi kolonun normal florasını değiştirerek C.difficile’nin aşırı çoğalmasına yol açmaktadır.

C.difficile, CDAD gelişime katkıda bulunan A ve B toksinlerini meydana getirmektedir. Bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye dirençli olduğundan ve kolektomi yapılmasını gerektirebildiğinden, C.difficile’in aşırı toksin üreten suşları artan morbidite ve mortaliteye neden olabilmektedir. Antibiyotik kullanımının ardından diyare görülen tüm hastalarda CDAD düşünülmelidir. CDAD’ın antimikrobiyal maddelerin uygulanmasının ardından 2 aya kadar görülebildiği bildirildiğinden, dikkatli tıbbi anamnez önemlidir.

Eğer CDAD’dan şüpheleniliyor veya bu durum doğrulanmış ise, doğrudan C.difficile’ye yönelik olmayan antibiyotik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Klinik olarak gerekli olması durumunda gerekli sıvı ve elektrolit yönetimi, protein desteği, antibiyotikle C.difficile tedavisi ve cerrahi değerlendirme yapılmalıdır.

Antibiyotik ilişkili diyare, kolit veya psödomembranöz vakalan seftriakson kullanımın
da bildirilmiştir. Ciddi veya kanlı diyare görüldüğünde tedavi sonlandırılmalıdır. Gastrointestinal bir hastalığı olan veya daha önce kolit hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Diğer sefalosporinlerde gözlendiği gibi seftriaksonun uzun süre kullanılması duyarlı olmayan organizmalann (Enterococcus
ve Candida
türleri gibi) gelişmesine yol açabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Diğer antibakteriyel ilaçlarda olduğu gibi, duyarlı olmayan mikroorganizmaların neden olduğu süper enfeksiyonlarla karşılaşılabilinir.

Önerilenden daha yüksek doz uygulanan vakalarda, safra kesesi ultrasonografisinde safra taşını düşündüren gölgeler belirlenmiştir. Bu gölgeler CEFRİDEM tedavisinin tamamlanması veya ara verilmesi sonucu kaybolan kalsiyum seftriakson çökeltileridir. Bu bulgulara, nadiren semptomlar da eşlik edebilir. Semptomatik vakalarda, cerrahi olmayan, konservatif tedavi önerilmektedir.

Semptomatik vakalarda CEFRİDEM tedavisinin sonlandırılmasına hekim karar verir. CEFRIDEM ile tedavi gören hastalarda safra tıkanmasına bağlı olması muhtemel pankreatit vakalan nadiren bildirilmiştir. Hastaların çoğunda, daha önceden uygulanmış majör bir tedavi, şiddetli hastalık ve tam parenteral beslenme gibi safra stazı ve safra tortusu gibi durumlar oluşturabilecek risk faktörleri bulunmakta idi. Safra çökmesiyle ilgili olarak, CEFRİDEM’in başlangıç etkisi yaratıcı veya kofaktör rolü gözardı edilmemelidir.

Yenidoğan, bebek ve çocuklarda CEFRİDEM’in güvenliliği ve etkinliği Kullanım Şekli ve Dozu bölümünde açıklanan dozlarla belirlenmiştir. Çalışmalar, diğer sefalosporinlerin olduğu gibi, seftriaksonun da bilirubini serum albümininden ayırabildiğini göstermiştir. Bu nedenle hiperbilirubinenili yenidoğanların CEFRİDEM ile tedavisi sırasında bu noktaya dikkat edilmelidir. Bilirubin ensefalopatisi gelişme riski bulunan yenidoğanlarda (özellikle prematürelerde) CEFRİDEM kullanılmamalıdır. Uzun süreli tedavilerde kan tablosu düzenli olarak kontrol edilmelidir. Duyarlı kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonlan gelişebilir.

Tanı testleri üzerindeki etkisi:

CEFRİDEM tedavisi gören hastalarda Coombs testi nadiren de olsa yalancı pozitiflik verebilir. Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi CEFRİDEM de galaktozemi testinde yalancı pozitif sonuca neden olabilir. Benzer şekilde, idrarda glikoz tayini için kullanılan enzimatik olmayan testlerde de yalancı pozitif sonuç almabilir. Bu nedenle, CEFRİDEM tedavisi sırasında idrarda glikoz tayini enzimatik testlerle yapılmalıdır.

Pediyatri:

Term ve preterm bebeklerin akciğer ve böbreklerinde ölümcül olan seftriakson-kalsiyum çökeltileri bildirilmiştir. 28 günden büyük hastalarda seftriakson ve kalsiyum içeren ürünler ardışık olarak kullanılabilir.

Bu durumda infüzyon yolu uygun sıvılar verilerek iyice yıkanmalıdır. Seftriakson hiçbir yaş grubunda intravenöz kalsiyum içeren solüsyonlarla aynı anda bir “Y-seti” kullanılarak verilmemelidir. Seftriakson Ringer ve Hartmann solüsyonu gibi kalsiyum içeren solüsyonlarla veya kalsiyum içeren parenteral beslenme solüsyonu ile sulandınlmamalı veya karıştırılmamalıdır, intravenöz seftriakson ve oral kalsiyum içeren ürünler arasında veya intramüsküler seftriakson ile intravenöz veya oral kalsiyum içeren arasındaki etkileşim konusunda henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 82.9 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar göz önünde bulundurulmalıdır.

Şimdiye kadar, yüksek doz CEFRİDEM ile güçlü diüretiklerin (örneğin, furosemid) aynı anda uygulanması sonucu herhangi bir böbrek fonksiyon bozukluğuna rastlanmamıştır.

CEFRİDEM’in, aminoglikozidlerin renal toksisitesini artırdığına ilişkin bir bulgu yoktur.

CEFRİDEM uygulamasının ardından alkol alındığında disülfiram benzeri etkiler gözlenmemiştir.

Seftriaksonun kimyasal yapısında diğer bazı sefalosporinlerde bulunan, etanol intoleransı ve kanama sorunlarına neden olabilen N-metiltiyotetrazol bulunmaz.

CEFRİDEM’in eliminasyonu probenesid ile etkilenmez.

İn vitro bir çalışmada, kloramfenikol ve seftriakson kombinasyonunun antagonist etki gösterdiği saptanmıştır.

Literatür raporlarına göre, seftriakson; amsakrin, vankomisin, flukonazol ve aminoglikozidlerle geçimsizdir.

CEFRİDEM tedavisi gören hastalarda Coombs testi nadiren de olsa yalancı pozitiflik verebilir. Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi CEFRİDEM de galaktozemi testinde yalancı pozitif sonuca neden olabilir. Benzer şekilde, idrarda glikoz tayini için kullanılan enzimatik olmayan testlerde de yalancı pozitif sonuç almabilir. Bu nedenle, CEFRİDEM tedavisi sırasında idrarda glikoz tayini enzimatik testlerle yapılmalıdır.

Seftriakson hormonal kontraseptiflerin etkinliğini istenmeyen biçimde etkileyebilir. Bu nedenle, tedavi sırasmda veya tedaviyi takip eden ilk ay destekleyici ve hormonal olmayan kontraseptif önlemlerin kullanılması önerilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda CEFRİDEM kullanımın
a ilişkin klinik
veri mevcut değildir.

Ancak, seftriaksonun hormonal kontraseptif ilaçların etkinliği üzerinde ters etki gösterme olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, hastalara seftriakson tedavisi sırasmda veya tedaviyi takip eden ilk ay destekleyici ve hormonal olmayan kontraseptif önlemlerin kullanılması

Gebelik dönemi

Seftriakson plasenta engelini aşar, insanda gebelikte kullanımının
güvenirliliği henüz kesinleşmemiştir. Hayvanlarda yürütülen üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

Gebe kadmlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Seftriakson anne sütüne küçük miktarlarda da olsa geçtiği için, emziren annelerde bu durumun göz önünde bulundurulması önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:
intravenöz yolla uygulanan ve 586 mg/kg/gün’e kadar olan seftriakson dozu sıçanlarda üreme yeteneğini bozmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kişinin motorlu taşıt ve makine kullanma yetisi üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. CEFRİDEM, bazen sersemlik veya baş dönmesine yol açabildiği için motorlu taşıt kullanımını
veya makine kullanımını
etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

CEFRİDEM kullanımı sırasmda kendiliğinden veya ilacın kesilmesiyle ortadan kalktığı gözlenen yan etkiler aşağıda belirtilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Genital bölgede mikoz

Değişik bölgelerde maya, mantar veya diğer dirençli organizmalarla görülen süperenfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Nötropeni, eozinofili, lökopeni, granülositopeni, hemolitik anemiyi de içeren anemi, trombositopeni; protrombin zamanın
da hafif uzama Çok seyrek: Koagülasyon bozukluklan

Çoğunluğu 10 günlük tedavi sonucunda ve toplam 20 g veya daha yüksek dozlann

o

uygulanmasından sonra bazı tek tük agranülositoz vakalan (<500/mm ) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik (öm. bronkospazm) veya anafilaktoid reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı ve baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Yumuşak dışkı ya da ishal, bulantı, kusma

Seyrek: Stomatit ve glossit. Bu yan etkiler genellikle hafiftir ve tedavi sırasında veya tedavinin sonlanmasmın ardından çoğunlukla kaybolurlar.

Çok seyrek (izole vakalar): Psödomembranöz kolit (çoğunlukla Clostridium difficile’nin neden olduğu),
pankreatit (olasılıkla safra kanalının kasılmasına bağlı gelişir). Bu nedenle, antibakteriyel tedaviye bağlı diyare görülen kişilerde, safra hastalığı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (AST, ALT, alkalin fosfataz)

Özellikle önerilen standart dozun üzerinde ilaç alan kişilerde seftriakson-kalsiyum tuzu çökelmesi gözlemlenmiştir. Prospektif çalışmalar, çocuklarda i.v. uygulama ile çökelme insidansında değişkenlik göstermiş olup, yavaş infüzyon yöntemi ile (20-30 dk) çökelme insidansının azalması beklenmektedir. Genelde asemptomatik olan bu olaya nadiren ağn, bulantı, kusma gibi klinik semptomlar da eşlik etmiştir. Seftriakson tedavisi sonlandmldığında çökelme ortadan kalkmaktadır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Makülopapüler raş, ekzantem gibi aleıjik deri reaksiyonlan veya, alerjik dermatit, kaşıntı, ürtiker, ödem

Çok seyrek: izole vakalarda, eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu veya Lyell’s sendromu/toksik epidermal nekroliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Serum kreatininde artış, oligüri, glikozüri, hematüri

Çok seyrek: izole raporlarda, çoğunluğu 3 yaşından büyük, yüksek doz (öm. 80 mg/kg/gün) veya toplam 10 g’ı aşan dozlarda tedavi gören ve diğer risk faktörlerini gösteren (öm. sıvı kısıtlamalan, yatağa bağımlılık, vb.) çocuklarda renal presipitasyon bildirilmiştir. Ancak, ilaç kesildiği taktirde presipitasyon ortadan kalkar. Bu olaya böbrek yetmezliği ve anürinin eşlik ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Seyrek: Ateş, rigor, flebilit

Lidokain çözeltisi olmadan intramüsküler enjeksiyon ağrılıdır.

Araştırmalar:

Kalsiyum ile etkileşim

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımında, bulantı, kusma veya diyare görülebilir, ilaç konsantrasyonu hemodiyaliz veya periton diyaliziyle azaltılamaz. Spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inbibe ederek bakterisit etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizma
ların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, 3-laktamazlann çoğuna karşı yüksek oranda stabildir.

Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik
enfeksiyonlarda etkilidir (bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar):

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus1,
metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafilokoklar1 (S. epidermis
gibi), Streptococcus pyogenes
(A grubu, B-hemolitik), Streptococcus agalactiae
(B grubu, B-hemolitik), beta-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans1, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae1
]:Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
ve Listeria monocytogenes
de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
türleri {S.epidermidis
gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

+Acinetobacter türleri (Acinetobacter hvoffi, Acinetobacter anitratus
[özellikle A. baumanii]* ve Acinetobacter calcoaceticus)1, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes
benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga
türleri, Citrobacter
türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus
dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli1, Enterobacter aerogenes1*,+Enterobacter cloacae1*, Enterobacter türleri (diğer)1*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (betalaktamaz pozitif izolatları1

dahil), Haemophilus parainfluenzae1, Hdfnia alvei, Klebsiella
türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella
türleri (diğer), Morganella morganii1, Neisseria gonorrhoea1
(penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidis1, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus
türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteus penneri* , Proteus vulgaris1 *), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas
türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia
türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella
türleri (tifoid olmayan), Serratia
türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia
türleri (diğer)*, Shigella
türleri, Vibrio
türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia
türleri (diğer)

]:Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum,
in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifilizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P.aeruginosa+
suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma
türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia
türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides
türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri1 (C. difficile
grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium
türleri (diğer), Gdffkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus
türleri1.

Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler *Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, B-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir. Not:B-laktamaz üreten Bacteroides
türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis)
dirençlidir. Clostridium difficile
dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir: 30 mg/L’lik ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm
’ dir (disk difüzyon testi).

	Duyarlı	Orta derecede duyarlı	Dirençli
Enterobacteriaceae, P.aeruginosa ve	<8	16-32	>64
diğer non- Enterobacteriaceae, Staphylococcus türleri	Disk: < 13	Disk: 14-20	Disk:>21
Haemophilus türleri	<2 Disk:>26	-	-
Neisseria türleri	<0.25 Disk:>35	-	-
Streptococcus pneumoniae *	<0.5	1	>2
Diğer Streptococcus türleri**	Beta strep(Streptokok farenjiti)	-	-
	<0.5 Disk>24	Viridans grubu	Viridans grubu
	Viridans grubu: <0.5 Disk:>27	Disk:25-26	>2 Disk:<24

*2002 S. pneumoniae
sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (duyarlı), 2 (orta derece) ve >4 (dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (duyarlı), 1 (orta derece) ve >2 (dirençli) olarak belirlenmiştir.

**2002 Streptococcus viridans
grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S 12) <1 (duyarlı), 2 (orta derece) ve >4 (dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
İntramüsküler. tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/L’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/L ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/L’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/L’lık düzeyler elde edilir.

%
1.06’lık lidokaindeki 500 mg CEFRİDEM’in intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 4070 mg/L’lık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım % 100’dür.

Dağılım:
Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’m üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız). CEFRİDEM’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacm plazmada serbest (bağlı olmayan fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak % 5 ’tir
ve 300 mg/L’lik

konsantrasyonlarda %1’ e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacm kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/L’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95,
300 mg/L’lik plazma konsantrasyonlarında ise %
85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. CEFRİDEM enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/L’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/L olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %
4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Biyotransformasyon:
Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:
CEFRİDEM esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %
50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %
40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 mL/dk’dır. Renal klerens 5-12 mL/dk’dır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmavan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığmı göstermektedir.

Yeni doğanlar: Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başma böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başma karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: CEFRİDEM inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun % 4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3.   Kliniköncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

CEFRİDEM içeren çözeltiler diğer ajanlar ile karıştırılmamalı veya diğer ajanlara eklenmemelidir. Özellikle, kalsiyum içeren seyrelticiler (örneğin Ringer çözeltisi veya Hartmann çözeltisi) seftriakson flakonlarmı rekonstitüe etmek için veya rekonstitüe edilmiş bir flakonu i.v. uygulama için daha fazla seyreltmek için kullanılmamalıdır, çünkü çökelti oluşabilir. Seftriakson ve kalsiyum içeren çözeltiler karıştırılmamalı veya aynı anda uygulanmamalıdır.

Literatürlerde seftriaksonun amsakrin, vankomisin, flukonazol, aminoglikozidler ve labetalol ile geçimsiz olduğu bildirilmiştir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kartonun içerisinde tutunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CEFRİDEM 1 g i.m. ambalajı, 1 adet flakon ve 4 mL’lik %1 a/h lidokain çözeltisi içeren ampuldür.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

‘Tıbbi Atıkların Kontrolü’ ile Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü’ yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Çözeltilerin renkleri, konsantrasyon ve saklanma sürelerine bağlı olarak açık san ile bal rengi arasında değişir. Solüsyonun renginin değişmesi ilacm etki ve toleransını etkilemez.