1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CEDRİNA 100 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Ketiapin 100 mg (115.13 ketiapin fumarat olarak)

 

Laktoz monohidrat 21.77 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Bir yüzü çentikli, açık sarı renkli, yuvarlak, film kaplı tabletler

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

CEDRİNA şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

CEDRİNA, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedaviside:

CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde:

CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır. Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde:

CEDRİNA günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve

4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir. Klinik çalışmalarda, 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çabşmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, CEDRİNA’ya cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda CEDRİNA uygulanmasına devam edilmelidir. CEDRİNA dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif atak tedavisinde:

CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg’lık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

CEDRİNA 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CEDRİNA günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda CEDRİNA’nın etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

CEDRİNA 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CEDRİNA günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda CEDRİNA’nın etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ketiapin demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçlann meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastalann ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alınan önlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozukluklan olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastalann veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastaların, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanların intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Ketiapin bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvülsiyonlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, anamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal Semptomlar:

Şizofreni ve mani hastalannda yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırlan içerisinde kullanılan ketiapin arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalarında yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur ( Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapinde de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomları oluşursa doz azaltılması veya ketiapin kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi Nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1,0 x 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir (1 ,5 x 109/L’yi aşana kadar) (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Laktoz:

CEDRİNA laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçlann kullanımlan sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalannın ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastalann klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Lipidler:

4.8. İstenmeyen etkiler

) Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bakınız bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:

Ketiapin ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında ketiapin verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT Eizaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir (Bkz.bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

Akut Geri Çekilme Reaksiyonlan:

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomlan, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir. Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomlan da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

4.8. İstenmeyen etkiler

kısmına bakınız).

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz.

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ketiapinin birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin’in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ketiapinin tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin’in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin’in tek başma kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden Ketiapin dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum ketiapin dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). Ketiapinin başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). Ketiapin ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 58 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

Ketiapinin karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle ketiapinin böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek ketiapin dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm

5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

CEDRİNA gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, CEDRİNA kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve

gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır :

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ketiapine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (> % 10)	Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu
	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Geri çekilme (kesilme) semptomlan aj
	Laboratuvar bulgulan	Serum trigliserid düzeylerinde artış k Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalmar Kilo artışı0 Hemoglobinde azalmas’2
	Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesia’e,q Somnolans b,q Baş ağrısı
Yaygın	Kan ve lenfatik sistem	Lökopeni
(>% 1 ile <% 10)	hastalıklan
	Kardiyak hastalıklar	Taşikardi a,e, çarpıntı1’4
	Göz hastalıkları	Bulanık görme
	Gastrointestinal	Kabızlık
	hastalıklar	Dispepsi

	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Hafif asteni Periferik ödem Asabilik
	Laboratuvar bulguları	Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d Nötrofıl sayımında azalma g Kan şekerinin hipergli semik düzeye yükselmesi h Serum prolaktin düzeyinde artış 0 Total T4’de azalma u’5 Serbest T4’de azalma u’5 Total T3’de azalma u’5 TSH’da artış11,5
	Sinir sistemi hastalıkları	Senkop a,e,q Ekstrapiramidal semptomlar a,p Disartri
	Metabolizma ve beslenme bozuklukları	İştah artışı
	Solunum sistemi hastalıkları	Rinit, Dispnet,e
	Vasküler hastalıklar	Ortostatik hipotansiyon a,e,q
	Psikiyatrik bozukluklar	Anormal rüyalar ve kabuslar
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <% 1)	Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Eozinofıli
	Gastrointestinal hastalıklar	Disfaji1
	Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşın duyarlılık
	Laboratuvar bulguları	Gamma -GT artışı d Trombosit sayısında azalma11 Serbest T3’de azalma u’5
	Sinir sistemi hastalıkları	Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (%0.01 ile <%0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Nöroleptik malign sendrom a
	Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme	Kan kreatin fosfokinaz seviyelerinde artış 111

	hastalıkları Psikiyatrik hastalıklar	Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olaylar
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anaflaktik reaksiyon 6
	Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları	Hiperglisemi Diabetes Mellitus 1,5,6
	Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatit6
	Deri ve subkutan doku hastalıkları	Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6
	Sinir sistemi hastalıkları	Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları	Nötropeni

a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar, d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlanmn (ALT, AST) veya gamma-glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama soması veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofıl sayısı > 1,5 x 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez < 1,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofıl sayısmda azalma ( < 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı > 1,5 x 109/L olan hastalarda, nötrofıl sayımmda en az bir kez < 0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımmda en az bir kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur, h En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlannm değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacm kesilmesinden soma ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12.1 ve plasebo için %6.7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta soma düzelmiştir, k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşmdan küçük hastalar) olarak ölçülmesi

1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 yaşmdan küçük hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlanna göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 p g/L erkeklerde; > 30 p g/L kadınlarda p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11 ’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo komollü çalışmalarda,

placebo (% 6.2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastalann %8.3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır.

*’4’6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

“■5 Tüm çalışmalarda başlangıç soması herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakalan çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlannm sıklığı sadece pazarlama soması verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için %0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için %2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok yaygın (>%10)	Sinir sistemi hastalıklan	Ekstrapiramidal semptomlar3
	Metabolizma ve beslenme hastalıkları	iştah artışı
	Laboratuvar bulguları	Serum prolaktin düzeyinde artış1 Kan basıncında artış 2

1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 gg/L erkekler; > 26 gg/L kadınlar.

Hastalann %1 ’den daha azmda prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz almır.

3 Yukandaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastalann % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % T
si vücut ağırlıklarının % T
sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % T
sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukandaki iki çalışmada yer alan hastalann katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının %7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; Ketiapin kullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başma ölüme veya komaya yol açan ketiapin doz aşımı çok ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır).

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik alfa-1 reseptör affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affınitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yarı ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopamin D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmaların tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir, ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda depresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlannn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygu durum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur.

Maj ör Depresif Bozukluk:

Klinik çalışmalarda, DSM-IV majör depresif bozukluk kriterlerini karşılayan hastaların tedavisinde ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.

Üç kısa süreli (6 veya 8 haftalık) monoterapi çalışmasında çalışmaya katıldıkları sırada Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası (HAM-D) total skoru ortalama 26 olan 1445 hasta randomize edilmiştir. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Skalası (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptom azalması bakımından 50 mg, 150 mg ve 300 mg dozlarındaki ketiapin plasebo karşısında üstünlük sağlamıştır. 4. güne kadar MADRS total skorundaki değişiklik ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. Ketiapin aynı zamanda Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalası (HAM-A) total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır. Hastalann çoğuna günde bir kez 150 mg veya günlük 300 mg doz uygulanmıştır (bir çalışmada 50 mg/gün sabit ketiapin dozu kullanılmıştır).

İki kısa süreli (6 haftalık) çalışmada, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan ve çalışmaya dahil olma sırasında ortalama HAM-D total skoru 24 olan 919 hasta yer almıştır. (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg dozlarındaki ketiapin, tek başma antidepresan tedavisine üstün gelmiştir. 1. haftaya kadar MADRS total skoru ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. Ketiapin aynı zamanda HAM-A total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır.

Demans bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) 50 mg ila 300 mg aralığında esnek dozlama yapılan ketiapin, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomlan azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur. Bu çalışmada ketiapine randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün’de 100 mg/gün’e, 8. gün’de 150 mg/gün’e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak 300 mg/gün’e kadar arttırılabilmiştir. Ekstrapiramidal semptomlara dair insidans haricinde (bkz. Bölüm 4.8), günde bir kez ketiapinin yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası) tolerabiliteyle karşılaştınlabilir düzeyde olmuştur.

Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastaların oranı %19 olmuştur. Ortalama ketiapin dozu 160 mg/gün olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 ve plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalarında intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo i