1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CARDENOR 4mg/4ml İV İnfüzyon İçin Konsantre çözelti içeren ampül

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir ampül (4ml) 8 mg norepinefrin tartarat (4 mg norepinefrin baza eşdeğer) içerir.

 

Sodyum klorür..................................34.52 mg

Sodyum metabisülfıt.........................4 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon için konsantre çözelti.

Steril, berrak, renksiz-sarımtırak, görünen partikülü olmayan sulu çözeltidir.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /Uygulama sıklığı ve süresi:

CARDENOR sadece uzmanlaşmış tıbbi personel tarafından uygulanmalıdır.

CARDENOR, 8mg/4 ml norepinefrin tartarat içermektedir. Doz epinefrin baz tizerinden hesaplanır. Norepinefrin tartaratın 2 mg’ı 1 mg norepinefrin baza eşdeğerdir. Dola>j|ısıyla her ampulde 4mg norepinefrin baz bulunmaktadır,

Parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontrol edilmelidir. Parenteral norepinefrin IV infi|izyon ile uygulanır.

Kan basıncının düzeltilmesi

Akut hipotansif durumlarda: Kan hacmi deplesyonu, herhangi bir vazopressör kullanılmadan önce mümkün olduğunca tam olarak düzeltilmelidir. Norepinefrin, kan hacmi r^plasmanı sırasında veya Öncesinde uygulanabilir.

Olağan doz:

İnfüzyon genellikle başlangıçta 2-3 ml/dakika (dakikada 8-12 pg) veya 0,11-0,17 (pg /kg/dakika)olarak verilir ve kan basıncındaki duruma göre miktar ayarlanır. Kalı basıncı değeri başlangıçta her iki dakikada bir kaydedilir ve infüzyon hızı sürekli gözleniri Hastanın başlangıç dozuna cevabı gözlemledikten sonra, akış hızı, hayati organlarda sirkülasyonu devam ettirmek için yeterli normal kan basıncım (genellikle 80-100 mm Hg| sistolik) oluşturmak ve devam ettirmek için ayarlanır. Daha önceden hipertansif olan hastaprda, kan basıncının daha önceden var olan sistolik basıncın 400 mm Hg’den daha fazlasına yükseltilmemesi önerilmektedir.

Seyreltilen çözeltinin 0,5-1 ml/dakika ortalama akışı (veya 0,03-0,06 pg/kg/dakika) tenellikle tatmin edici kan basınç değerlerini elde etmek için yeterlidir.

Yukarıda anlatılan pozoloji kesin değildir. Doz hastanın kalbinin ve kan durumuna bağlı olarak belirlenir. Ürüne hassasiyet kişiden kişiye önemli gösterebilir.

Eğer hasta hipotansif kalıyorsa 24 saatte 4 mlTik 17 ampüle kadar miktarla!1 mikrogram/kg/dakikaya denk gelen miktar) uygulanması gerekebilir, ama her zaman hacim deplesyonundan şüphelenilmeli ve eğer gerekliyse düzeltilmelidir. Santral ven takibi bu durumun tespitinde ve tedavisinde genellikle yardımcı olur.

Tedavi süresi:

Tedavi süresi her bir klinik vaka için farklıdır ve 1-2 saatten 6 güne kadar değişebilir İnfüzyon, yeterli doku infüzyonu ve yeterli kan basıncına kadar devam ettirilmelidir.

dan

arlarının flrklılıklar

 

ın (0,67 gizli kan öz basınç

 

Kan basıncının ciddi bir şekilde düşmesini önlemek için infüzyon yavaş yavaş alçaltılarak durdurulmalıdır.

• Dilüsyon:

CARDENOR, 1 litre %5 glukoz içinde veya %0.9 sodyum klorür ve %5 glukoz ks (50/50) seyreltilerek iv infüzyon şeklinde uygulanır. Tuzsuz diyet uygulanan hastala: %5 lik glukoz çözeltisi içinde seyreltilir. Glukoz çözeltisi norepinefrinin, L-no oksidasyonunu önlemek amacıyla kullanılır.

rışımında da yalnız epinefrin

 

Norepinefrinin istenen konsantrasyonlarım elde etmek için ampul içeriklerinin dilü: iyonlarını hesaplamada, aşağıdaki tablo referans olarak kullanılabilir:

CARDENOR plazma veya tam kanla karıştırılmaz, uygulama ayrı ayrı yapılmalıdır aynı anda verilecekse, Y-tüp veya ayrı ayrı kapların kullanılması gerekir).

 

Elde edilmek istenen Norepinefrin baz içeriği	Kullanılacak ampul sayısı	Kullanılacak dilüsyo hacmi	rı çözelti
4 mikrogram/ml	1	1 litre
8 mikrogram/ml	2	1 litre
12 mikrogram/ml	3	1 litre
16 mikrogram/ml	4	1 litre
20 mikrogram/ml	5	1 litre

(Örneğin

•Sıvı alımı:

Dilüsyonun derecesi klinik hacim gereksinimlerine bağlıdır.

Eğer, birim zamanda aşırı dozda presör ajan içeren bir akış hızı için sıvının (dekstroz) yüksek hacimleri gerekliyse, 4 mikrogram/ml’den daha seyrek bir çözelti kullanılmalıdır. Öt; yandan, sıvının yüksek hacimleri istenmediği zaman, 4 mikrogram/mlMen daha yifksek bir konsantrasyon gerekli olabilir.

•Kan basıncı kontrolü:

İnfıizyonun başlangıcından istenen kan basıncı elde edilene kadar her iki dakikada bir kan basıncı kontrol edilmelidir. Eğer uygulama devam edecekse, istenen kan basıncına plaştıktan sonra her beş dakikada bir kontrol edilmelidir.

İnfüzyon akış hızı sık sık kontrol edilmelidir ve hasta infüzyon sırasında asla yalnız bırakılmamalıdır.

•Ekstravazasyon riski:

İnfüzyon akış serbestliği sık sık kontrol edilmelidir.

Artan permeabilite ile ven duvarının vazokonstriksiyodan dolayı, venin etrafındaki dokularda ilaç sızıntısı meydana gelebilir. Bu durum kesin ekstravazasyondan dolayı değildir ve dokuların solmasına neden olur. Bundan dolayı, eğer soluklaşma meydana gelinse, lokal vazokonstriksiyonun etkilerini azaltmak için infüzyon bölgesi değiştirilmelidir.

•Ekstravazasyondan dolayı olan iskeminin tedavisi:

İlacın damar dışına sızıntısı sırasında veya damar dışına enjeksiyonda, kan dan|ı ilacın vazokonstrüktif etkisinden kaynaklanan bir doku harabiyeti meydana Enjeksiyon alanı mümkün olduğunca hızlı bir şekilde, 5-10 mg fentolamin mezi fizyolojik tuz çözeltisiyle yıkanmalıdır.

arlarında gelebilir, içeren

 

i tat

 

Bu amaçla, ince enjektör iğneli bir şırınga kullanılmalı ve lokal olarak enjekte edilmelidir. Ampuller kullanılmadan evvel görsel olarak kontrol edilmeli ve eğer partikül varlığı ve renk değişikliği görülürse kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Noraepinefrinin farmakokinetiği renal veya hepatik hastalıklarla önemli derecede etkilenmez. Karaciğer ve böbrek gibi organlarda kan akımı düşebileceği için, karaciğer vfs böbrek hastalarında sempatomimetikler kullanılırken dikkat edilmelidir.

Pediyatrik Popüiasyon:

Yeni doğanlarda norepinefrin etkilerine ait çalışmalar yeterli değildir. Çocuklara no verirken yetişkinierdekine benzer şekilde dikkat edilmelidir. Başlangıç dozu ol basıncı kontrolüyle norepinefrin genellikle 0,05 pg/kg/dakika norepinefrin b edilebilir ve 0,5 pg/kg/dakika baza kadar artırılabilir.

epinefrin ırak, kan infüze

 

£Z

 

Geriyatrik Popüiasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

CARDENOR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Norepinefrine veya ilacın içeriğindeki diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık: CARDENOR yardımcı madde olarak sodyum metabisülfıt içerir. Bu nadiren ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ve bronkospazma neden olabilir.

Hipertansiyon: Hipertansif hastalar CARDENOR’un presör etkilerine dah)^ duyarlı olabilirler.

Hipertroidizm: Böyle hastalar norepinefrinin etkilerine aşırı duyarlıdır ve düşül| dozlarda toksisite meydana gelebilir.

- Prinzmetal Anjini: Bu hastalarda, koroner kan akımı miyokardiyal enfarktifse neden olabilecek süre ve büyüklükte düşebilir.

- Kan hacim eksikliğinden dolayı olan hipotansiyon.

Hiperkapni, hipoksi ve tıkayıcı vasküler hastalık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler sistem:

Alfa-agonist özelliklerinden dolayı, hipertansiyondan sakınmak için, norepinefrin infüze edileceği zaman, kan basıncı ve akış hızı uygulama zamanından istenen kan biıncı elde edilinceye kadar sık sık kontrol edilmelidir. Kan hacim düşüşünden sakın|nak için, norepinefrin sadece uygun kan hacim replaşınanlarıyla birlikte kullanılmalıdır. Bunlar tedavinin sonunda hipotansiyonu indükleyebilir ve vazokonstiriksiyon veya vasküler obstrüksiyona neden olabilir.

Kan:

Oksijen eksikliği veya kan karbonik gazlarının aşırı konsantrasyonlarında, CA kullanımı kardiyak ritim bozukluklarına (nabzın hızlanması veya kalbin koordine o

R.DENOR mayan ve

 

efektif olmayan kontaksiyonları) neden olabileceğinden CARDENOR doktor karar kullanılmamalıdır.

Ekstravazasyon:

Norepinefrin ciddi bir doku tahriş edicisidir ve sadece çok seyreltilmiş çözeltileri kullanılmalıdır. Eğer mümkünse geniş bir venin içine merkezi olarak infüze edilmelidir ve ekstravazasyondan kaçınmak için dikkat edilmelidir.

Hipertroidizm, diyabet, dar açılı glokom ve prostat hipertrofi sinde dikkatli kullanılmalıdır.

Pointes

 

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu ve Torsades d hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

CARDENOR yardımcı madde olarak sodyum metabisülfıt içerir, bu ciddi aşırı reaksiyonlarına ve bronkospazma neden olabilir.

duyarlılık

 

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

birlikte ıdrenerjik

 

Norepinefrin, kloroform, siklopropan ve halotan anestezisi sırasında kullanılmamalıdır (Bkz. 4.3. Kontraendikasyonlar). Aritmiler propranol gibi (3-bloklayıcı ilaç uygulanması ile tedavi edilmelidir.

CARDENOR aşağıdaki ilaçlan alan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır:

- Atropin sülfat, norepinefrin’in neden olduğu refleks bradikardiyi blokladığı için.

- Trisiklik antidepresanlar (öm. İmipramin),

- Antihistaminikler (difenilhidramin, tripelennamin, deksklorfeniramin), Ergonamin türevi bazı alkaloidler, guanethidin veya metildopa, norepinefrinin \ etkileri potansiyalize edebilirler ve ciddi ve inatçı hipertansiyona neden olabilirle

azopresor

r.

meydana

 

- MAO (monoamin oksidaz) inhibitörleri ile ciddi ve uzamış hipertansiyon

gelebilir.

- Yüksek miktarda dijitalin ve kinidin, aritmilere neden olabilirler.

- Furosemid ve diğer diüretikler, norepinefrine arteriyel cevabı azaltabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

at gibi ct-cı ajanın k etkiden etkiden

 

j k

 

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Norepinefrin’in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair hepangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişirfı ve/veya doğum, doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Gebelerde kullanım için güvenliği kanıtlanmamıştır. Norepinefrin ile hayvân üreme çalışmaları yapılmamıştır ve etkisi bilinmemektedir. Hamilelikte, çok gerekli ise kullanılmalıdır. Norepinefrin plasentadaki kan sirkülasyonunu azaltacağından fötusun kalp ritminde yavaşlamaya neden olabilir. Ayrıca, uterus kasılma oranını artırabilir ve gebeliğin son döneminde fötusun boğulmasına neden olabilir. Bu nedenle, CARDENOR’un sağlayacağı

urumlarda

 

klinik avantajların fötüsta doğuracağı muhtemel risklerden daha fazla olduğu acil c kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Norepinefrin’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Norepinefrin’in süt İle atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CARDENOR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve CARDENOR tedavisiriın emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Bunlar; çok yaygm (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 i ve seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki hareketle tahmin edilemiyor, olarak sınıflandırılır.

a <1/100) merilerden

 

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan; Anksiyete, uykusuzluk, konfüzyon, sefalji, baş ağrısı, psikot güçsüzlük, tremor, hipervijilans, anoreksi, bulantı ve kusma

k durum,

 

Göz hastalıkları

yatkınlığı

 

Yaygın olmayan: Akut glokom: iridokom açısının kapanmasına anatomik olarak ön olanlarda çok sıktır.

Kardiyak hastalıkları

c etkiden

 

Yaygın: Taşikardi, bradikardi, aritmiler, palpitasyon, kalpteki ftı adrenerji! kaynaklanan kardiyak kasın kontraktilitesinde artış, akut kardiyak yetmezlik.

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Arteriyel hipertansiyon ve doku hipoksisi: Potent vazokonstriktür etkipen dolayı iskemik hasar.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği ve güçlüğü, dispne.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde irritasyon ve nekroz, uzuvlar ve yüzde soğukluk ve solgunlukla neden olabilecek kan damarlarının büzülmesi.

Kan hacim replasmanı yapılmazsa, kan basıncını devam ettirmek için sürekli norepir uygulaması aşağıdaki semptomlara neden olabilir:

Ciddi peri fer ve viseral vazokonstriksiyon - Renal kan çıkışında azalma İdrar üretiminde azalma Dokularda yetersiz oksijen düzeyi Kanda laktik asit seviyesinde artış.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

, periferal

■ daha sık

 

Doz aşımı baş ağrısı, ciddi hipertansiyon, solgunluk, anormal derecede yavaş nabi2 dirençte artış ve düşük kalp debisine neden olur.

Aşırı doz durumlarında veya aşırı duyarlı insanlardaki olağan dozlarda, şu etkile

gözükebilir: Hipertansiyon, fotofobi, retrostemal ağrı, solukluk, aşırı terleme ve kusma. Norepinefrin’in olası hayatı tehdit edici etkileri, onun doz ilişkili hipertansif etkisinden kaynaklanmaktadır. Pulmoner ödem ve serebral hemoraj ile akut hipertansiyon] meydana gelebilir.

İntravenöz infüzyon sırasında norepinefrin ekstravazasyonu infüzyon alanının devresinde uyuşukluğa ve nekroza neden olabilir. Uzamış infüzyonları ekstremitelerin kangreni takip edebilir. İnfüzyon bölgesinde bozulmuş sirkülasyon (ekstravazasyonfu veya ekstravazasyonsuz), sıcak sargı ve 5mg/ml serum fizyolojik içindeki fentolamin çözeltisinin infiltrasyonu ile hafifletilebilir.

Herhangi bir potent vazopressörün uzamış uygulaması plazma hacim deplesyonlına neden olabilir, bu uygun sıvı ve elektrolit replasman tedavisi ile düzeltilebilir. Eğer plazmıl hacimleri düzelmezse, norepinefrin tedavisi kesildiği zaman hipotansiyon tekrarlayabilir veya kan basıncı, kan akımındaki azalmayla ciddi periferik ve viseral vazokonstriksiyon riskfyle devam edebilir.

Tedavi

Hastanm durumu tekrar stabilize oluncaya kadar uygulama kesilmelidir.

Antidot: Fentolamin mezilat gibi bir a-blokerin (5-10 mg) intravenöz uygulanılası. Eğer gerekirse bu doz tekrarlanabilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik Grup: Adrenerjik ilaçlar

ATC kodu: C01CA03 Norepinefrin, adrenal medullada sentezlenen endojen bir katekolamindir ve e

pinefrinin :1ı olarak doğrudan

 

biyokimyasal öncülüdür. Norepinefrin a-adrenerjik reseptörler üzerinde ağırlı doğrudan etki gösterir. Norepinefrin ayrıca kalp p- adrenerjik reseptörlerini de stimüle eder (pl-adrenerjik reseptörleri) fakat bronşlarda veya periferal kan daıharlarmda bulunmayanları (p2-adrenerjik reseptörleri) etkilemez. Bununla birlikte, norepinefrin pl reseptörleri üzerinde epinefrin ve izoproterenol’den daha az etkilidir. Beta adrener ik etkiler, adenil siklaz aktivitesi stimülasyonundan oluşurken; a-adreneıjik etkilerin, adenil siklaz enzimi inhibisyonuyla siklik adenozin-3’,5’-monofosfat (AMP) üretimi inhibi;İyonundan oluşur.

Norepinefrinin terapötik dozlarının ana etkileri vazokontriksiyon ve kardiyak stimül

asyondur.

 

Kardiyovasküler etkiler: Norepinefrin, a-adrenerjik reseptörler üzerinde ki etkifrriyle kan damarlarının hem direncini hem de kapasitansını daraltır. Toplam periferal direncin artışı, sistolik ve diyastolik kan basıncının yükselmesiyle sonuçlanır.

Norepinefrin, miyokard üzerinde pozitif inotropik etki yaratarak kalpte pl reseptörleri üzerinde etkili olur. Ayrıca sinoatriyal düğüm yoluyla pozitif kronotro$i göstermesine rağmen bu etki, artan arteriyal kan basıncına bir tepki olarak oluşan aktivite ile giderilir ve genellikle bradikardi ile sonuçlanır. Bradikardi atropin ile en.

adrenerjik ik bir etki ış vagal ellenir.

 

aıtm

 

Hipotansif hastalarda, norepinefrinin pozitif inotropik etkisiyle kalp debisi artabili r ve ilacın

presör etkilerine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, refleks bradikardi nedeniyle

calp debisi

 

değişebilir veya azalabilir. Eğer kalbe venöz dönüşü, artan periferal vasküler direncin bir

sonucu olarak azalırsa, ilacın uzatılmış kullanımını veya yüksek dozlarda uyg; takiben kalp debisinde bir düşüş oluşabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlaç kısa durur.

 

İntravenöz uygulamadan sonra hızlı bir biçimde presör bir yanıt meydana gelir, süreli bir etkiye sahiptir ve presör etkisi infüzyon kesildikten sonra 1-2 dakika içinde

Dağılım:

Norepinefrin esas olarak sempatik sinir dokularına lokalize olur. İlaç plasentaya geçer fakat kan-beyin bariyerini geçemez. Yaklaşık %50 oranında plazma proteinlerine bağlamf. Dağılım hacmi 0.09-0.4 L/kg’dır.

Bivotransformasvon:

İlumu ve MT) ve aciğer ve ifrin ve 3-bolitler 3-

 

Norepinefrinin farmakolojik etkileri öncelikle sempatik sinir uçlarında tut metabolize olmasıyla sona erer. Norepinefrin, katekol-Ö-metiltransferaz (CO monoamin oksidaz (MAO) enzimlerini içeren reaksiyonlar kombinasyonu ile kar, diğer dokularda metabolize olur. Majör metabolitler ikisi de inaktif olan normetan metoksi-4-hidroksi mandelik asittir (vanililmandelik asit, VMA). Diğer inaktif met| metoksi-4-hidroksifenilglikol, 3,4-dihidroksifenilglikol içerir.

Eliminasyon:

Norepinefrin metabolitleri öncelikle sülfat konjugatları olarak ve daha az oranda ğlukuronid konjugatları olarak idrarla atılırlar. Sadece çok küçük bir miktar norepinefrin değişmeden atılır.

5.3.   Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Bir ampul:

Sodyum klorür

Sodyum metabisülfıt

%10 Tartarik asit (pH ayarlamak için)

6.2. Geçimsizlikler

Norepinefrin; alkali çözeltiler veya oksidatif maddeler, barbitüratlar, klorjemramın, klorotiyazit, nitrofurantoin, novobiosin, fenitoin, sodyum bikarbonat, sodyur|ı iyodür, streptomisin, insülin (bir geçimsizlik bildirilmiştir) ile geçimsizdir.

Norepinefrinin gliserol, asetoasetat, (3-hidroksibutirat ve glukoz’un dolaşımdaki seviyelerini artırdığı gösterilmiştir. Plazma insülini, laktat, piruvat ve alanin seviyeleri norep neftin ile düşey.

CARDENOR plazma veya tam kan ile karıştırılmamalıdır, ayrı ayrı uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Ampul açıldıktan sonra hemen seyreltilmelidir. CARDENOR’un infüzyon için s|yreltilmiş çözeltileri ile (Bkz. 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”), 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat stabildir.

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C,nin altındaki oda sıcaklığında, kutu üzerinde belirtilen son kullanma tarit ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

ine kadar

 

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 10 adet 4ml çözelti içeren tip I renksiz cam ampul.

6.6.   Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemimi

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetfneliğr ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.