1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALENDA 20 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Olmesartan medoksomil 20 mg

Laktoz monohidrat 134,50 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks film tabletler.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi

Yetişkinlerde

Olmesartan medoksomilin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 mg’dır. Kan basıncı bu dozla yeterli ölçüde kontrol edilemeyen hastalarda olmesartan medoksomil dozu, optimal bir doz olarak günde bir kez 20 mg’a yükseltilebilir. Kan basıncında ek bir azaltma gerekiyorsa olmesartan medoksomil dozu günde maksimum 40 mg’a artırılabilir veya hidroklorotiazid tedavisi eklenebilir.

Olmesartan medoksomilin antihipertansif etkisi esas olarak tedavinin başlangıcından itibaren iki hafta içinde ortaya çıkar ve tedavinin başlangıcından itibaren 8 haftada maksimuma ulaşır. Bu durum, bir hastanın doz rejimi değiştirilmeden önce göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Film kaplı tabletin, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın her gün aynı zamanda, örneğin sabah kahvaltısında alınması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 20-60mL/dak), daha yüksek dozajlara ilişkin sınırlı deneyim olması nedeniyle maksimum doz, her gün 20 mg olmesartan medoksomildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 20 mL/dak), sadece sınırlı deneyim olduğu için olmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için tavsiye edilen dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda, başlangıç dozu olarak günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil önerilmektedir ve günlük maksimum doz 20 mg’ı aşmamalıdır. Diüretik ve/veya diğer antihipertansif maddeler alan karaciğer yetmezliği olan hastalarda kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun yakından takibi önerilir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hasta grubunda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Olmesartan medoksomil safra kesesi tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenilirlik ve etkililik verilerinin olmayışı nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

-Etkin maddeye veya ilacın diğer bileşenlerinden birine aşın duyarlılık.

- Gebelik.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacmin azalması:

Kuvvetli diüretik tedavi, gıdayla alınan tuzda kısıtlama, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyumda azalma olan hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon meydana gelebilir. Olmesartan medoksomil uygulanmadan önce bu gibi durumlar düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonuyla ilgili diğer hastalıklar:

Vasküler tonüs ve renal fonksiyonun ağırlıkla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olduğu hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenoz dahil, altta daha önceden renal hastalığı var olan hastalarda), bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavide, hipotansiyon, azotemi, oligiiri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir. Benzer etkilerin olasılığı, anjiyotensin II reseptör antagonistleri için hariç bırakılamaz.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozlu hastalar veya çalışan tek böbreğinde arter stenozu olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiklerinde artan şiddetli bir hipotansiyon ve renal yetmezlik riski vardır.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda olmesartan medoksomil kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 20 mlVdak) olmesartan medoksomil kullanımı önerilmez. Kısa bir süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (yani, kreatinin klerensi < 12 mg/dak) olmesartan medoksomil uygulanmasına ilişkin hiçbir deneyim yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hasta grubunda olmesartan medoksomilin kullanılması önerilmemektedir (hafif ile orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerileri için bölüm 4.2’ye bakınız).

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ilaçların kullanımı hiperkalemiye neden olabilir.

Yaşlılarda, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda, potasyum seviyelerini yükselten diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak tedavi olan ve/veya araya başka hastalıklar giren hastalarda bazen ölümcül olabilen risk artış göstermektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımına karar vermeden önce, fayda-risk oranı değerlendirilmeli ve diğer alternatifler göz önünde bulundurulmalıdır. Hiperkalemi için göz önünde bulundurulması gereken ana risk faktörleri şunlardır:

- Diyabet, böbrek yetmezliği, yaş (> 70 yaş)

- Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini ve/veya potasyum takviyelerini etkileyen, bir veya birden fazla diğer tıbbi ilaçların birlikte kullanılması. Bazı tıbbi ürünler veya tıbbi ürünlerin ait olduğu terapötik sınıf hiperkalemiyi tetikleyebilir: potasyum içeren tuz ikame ürünleri, potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, NSAIİ’lar (selektif COX-2 inhibitörleri dahil), heparin, immünosüpresör olarak siklosporin, takrolimus veya trimetoprim.

- Başta dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz, böbrek yetmezliğinin ağırlaşması, böbrek fonksiyonunun aniden kötüleşmesi (öm. bulaşıcı hastalıklar), hücresel liziz (öm. akut uzuv iskemisi, rabdomiyoliz, uzun süreli travma) olmak üzere araya giren başka hastalıklar.

Riskli hastalarda semm potasyum seviyesinin yakından takip edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Lityum:

Diğer anjiyotensin-II reseptör antagonistleriyle olduğu gibi lityum ve olmesartan medoksomil kombinasyonu önerilmez.

Aort veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları, renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etkili olan antihipertansif ilaçlara genellikle cevap vermeyeceklerdir. Bu nedenle bu gibi hastalarda olmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Diğer anjiyotensin II antagonistleriyle olduğu gibi, muhtemelen, diişükrenin seviyelerinin siyah hipertansif popülasyonda daha yüksek bir prevalansı olması nedeniyle siyah olmayan hastalara nazaran siyah hastalarda olmesartan medoksomilin kan basıncını düşürme etkisi bir miktar daha azdır.

Gebelik:

Gebelik esnasında anjiyotensin II antagonistlerine başlanmamalıdır. Sürekli anjiyotensin II antagonist tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajanla olduğu gibi iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olanlarda aşırı kan basıncı düşmesi bir miyokard enfarktüsü veya felçle sonuçlanabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pişer tıbbi ürünlerin olmesartan medoksomil üzerindeki etkileri:

Potasyum takviyeleri veya potasyum tutucu diüretikler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımıyla elde edilen deneyim bazında potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz ikame ürünleri veya serum potasyum seviyelerini artırabilen diğer ilaçlarla (öm. heparin) birlikte kullanım, semm potasyumunda artışlara yol açabilir. Bu nedenle bu gibi ilaçların birlikte kullanımı önerilmez.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

Olmesartan medoksomilin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılmasıyla artabilir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’lar):

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’lar) (>3 g/gün dozlarında asetilsalisilik asit ve COX-2 inhibitörleri dahil) ve anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, glomerüler filtrasyonu azaltarak sinerjistik olarak hareket edebilirler. NSAİİ’lar ve anjiyotensin II antagonistlerinin birlikte kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski meydana gelir. Tedavinin başlangıcında hastanın böbrek fonksiyonun izlenmesi kadar hastanın düzenli hidrasyonu da önerilmelidir. Ayrıca birlikte uygulanmaları, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin etkinliğinde kısmi bir kayba yol açarak bunların antihipertansif etkisini azaltabilir.

Diğer bileşikler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlammında makul bir azalma gözlenmiştir. Varfarin ve digoksinle birlikte uygulanmasının olmesartanın farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomilin diser tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Lityum:

Lityum ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistlerinin birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri döndürülebilir yükselmeler ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle olmesartan medoksomil ve lityumun kombinasyon halinde kullanılması önerilmez. Kombinasyonun kullanılmasının gerekli olduğu kanıtlanırsa serum lityum seviyesinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Diğer bileşikler:

Sağlıklı deneklerdeki spesifik klinik çalışmalarda araştırılmış bileşikler arasında varfarin, digoksin, bir antasit (magnezyum alüminyum hidroksit), hidroklorotiazid ve pravastatin bulunmaktadır. Klinik olarak önemli hiçbir etkileşim gözlenmemiştir ve özellikle varfarinin farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerine olmesartan medoksomilin anlamlı hiçbir etkisinin olmadığı gözlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: ilk trimester C, ikinci ve üçüncü trimester D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin
II
antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesteri boyunca kullanılmaması önerilir (bkz. bölüm 4.4). Anjiyotensin
II
antagonistleri kullanımı gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesteri esnasında teratojenisite riski ve ardından ACE inhibitörlerine maruz kalmayla ilgili epidemiyolojik belirti kati olmamakla birlikte az oranda bir risk artışı göz ardı edilemez. Anjiyotensin
II
antagonistleriyle ilgili kontrollü bir epidemiyolojik veri bulunmamakla birlikte bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Sürekli anjiyotensin reseptör blokör tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin
II
antagonistleri ile yapılan tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında anjiyotensin
II
antagonist tedavisinin, insan fetotoksisitesine (düşük böbrek fonksiyonu, oligohidramnios ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (bkz. ayrıca bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri). Gebeliğin ikinci trimesteri ve sonrasında anjiyotensin
II
antagonistlerine maruz kalındığında, fetal böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir. Anneleri anjiyotensin
II
antagonistleri alan bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (bkz. Ayrıca bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Olmesartan, emziren sıçanların sütüne geçmektedir fakat insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Olmesartan kullanımı sırasında emzirmeyle ilgili bilgi bulunmadığından olmesartan önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da preterm bebek emziriliyorsa güvenlik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Pazar deneyimi

Pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bunlar Sistem Organ Sınıfına göre sıralanmış ve şu sıklık tanımları kullanılarak başlıklar altında toplanmıştır: çok yaygın(>l/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); izole vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek (<1/10.000).

Sistem Organ Sınıfı		Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi bozukluklan		Trombositopeni
Metabolizma ve beslenme bozukluklan		Hiperkalemi
Sinir sistemi bozukluklan		Baş dönmesi, başağnsı
Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal bozukluklar		Öksürük
Gastrointestinal boztıkluklar		Abdominal a ân. bulantı, kusma
Deri vc deri altı doku bozukluklan		Kaşıntı, eksantem. döküntü Anjiyonörotik ödem, aleıjik dermatit, yüz ödemi ve ürtiker gibi aleı jik dununlar
Kas-iskelet. bağ doku ve kemik bozukluklan		Kas krampı, miyalji
Böbrek ve idrar bozukluklan		Akut böbrek yetmezliği (aynca bkz. Araştmnalar)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar		Asteni. yorgunluk, letarji, keyifsizlik gibi astenik dununlar
Araştmnalar		Kanda kıeatiııin artışı ve kanda üre artışı gibi anormal böbrek fonksiyonu testleri Artmış hepatik enzimler

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alınmasıyla birlikte tek tek rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bununla birlikte, ilaç ile nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Klinik Çalışmalar

Çift-kör, plasebo kontrollü monoterapi araştırmalarında tedaviyle ortaya çıkan yan etkilerin genel insidansı olmesartan medoksomille %42.4 ve plaseboyla %40.9’dur.

Plasebo-kontrollü monoterapi araştırmalarında sadece tedaviyle ilgili tek yan etki baş dönmesidir (olmesartan medoksomille %2.5 ve plaseboyla %0.9).

Uzun süreli tedavide (2 yıl) yan etkiler nedeniyle araştırmadan çekilme insidansı günde bir kez 10-20 mg olmesartan medoksomille %3.7’dir.

Aşağıdakiler, Olmesartan medoksomil ile yapılan tüm klinik çalışmalarda (etkin madde yanı sıra plasebo kontrollü olanlar dahil) nedensellik veya plaseboya göre insidanstan bağımsız olarak bildirilen yan etkilerdir. Bunlar Sistem Organ Sınıfına göre listelenmiş ve yukarıda belirtildiği şekilde sıklık tanımlarının kullanıldığı başlıklar altında toplanmıştır.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Sersemlik hissi Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyovasküler bozukluklar

Seyrek: Hipotansiyon Yaygın olmayan: Anjina pektoris

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Bronşit, öksürük, farenjit, rinit

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın:Karın ağrısı, diyare, dispepsi, gastroenterit, mide bulantısı.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Kızarıklık

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Artrit, sırt ağrısı, iskelet ağrısı.

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Hematüri, idrar yolu enfeksiyonu.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, yorgunluk, grip benzeri semptomlar, periferik ödem, ağrı.

Laboratuvar testleri:

Plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalarında, plaseboyla karşılaştırıldığında olmesartan medoksomille hipertrigliseridemi insidansı (%1.1’e karşı %2.0) ve yükselmiş kreatin fosfokinaz insidansı (%0.7’ye karşı %1.3) bir miktar daha yüksektir.

Nedensellik ve plaseboya göre insidanstan bağımsız olarak olmesartan medoksomil ile gerçekleştirilen bütün klinik çalışmalarda (plasebo kontrolü olmayan çalışmalar dahil) bildirilen laboratuvar yan etkileri aşağıdakileri içermektedir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Yükselmiş kreatin fosfokinaz, hipertrigliseridemi, hiperürisemi Seyrek: Hiperkalemi.

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın: Karaciğer enzimi yükselmeleri.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili sadece sınırlı bilgi mevcuttur. En olası doz aşımı etkisi hipotansiyondur. Doz aşımı durumunda hasta dikkatle izlenmelidir ve tedavi, semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Olmesartanın diyaliz edilebilirliğine ilişkin bilgi yoktur.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ATC kodu: C09CA08

Olmesartan medoksomil, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin
II
reseptör (tip ATİ) antagonistidir. Anjiyotensin Il’nin kaynağı veya sentez yolundan bağımsız olarak ATl’in aracılık yaptığı bütün anjiyotensin
II
etkilerini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin
II
(ATİ) reseptörlerinin seçici olarak antagonizması plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve
II
konsantrasyonlarında yükselmelerle ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar azalmayla sonuçlanmaktadır.

Anjiyotensin
II,
renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve tip
1
(ATİ) reseptörü yoluyla hipertansiyon patofızyoloj isinde anlamlı bir rol oynamaktadır.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı, uzun süre devam eden bir azalmaya neden olmaktadır. İlk-doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşiflaksi veya tedavinin kesilmesinden sonra rebound hipertansiyon gelişmesine ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Olmesartan medoksomil günde tek doz ile, 24 saatlik doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlamaktadır. Günde tek doz kullanım, aynı günlük dozun günde iki kez kullanımı ile kan basıncında benzer azalma meydana getirir.

Sürekli tedaviyle, kan basıncını düşürme etkisinin önemli bir kısmı 2 hafta tedaviden sonra zaten gözlenmekteyse de, kan basıncında maksimum azalmalara tedaviye başlandıktan 8 hafta sonra ulaşılmaktadır. Hidroklorotiazidle birlikte kullanıldığında kan basıncında ek bir azalma sağlanmaktadır ve birlikte kullanılmaları iyi tolere edilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır.

Emilim:

Gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu sırasında barsak mukozasında ve portal kan içinde bulunan esterazlar tarafından hızla farmakolojik olarak aktif metaboliti olmesartana dönüştürülmektedir.

Plazmada veya ifrazatta hiçbir bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış medoksomil grubu yan zinciri tespit edilmemiştir. Tablet formülasyonundaki olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6’dır.

Olmesartan medoksomilin oral dozundan 2 saat kadar sonra olmesartanın ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılmaktadır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Olmesartanın biyoyararlanımında gıdanın asgari etkisi vardı ve bu nedenle olmesartan medoksomil, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili, klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemektedir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinine yüksek ölçüde bağlanmaktadır (%99.7) fakat, (varfarin ve olmesartan medoksomil arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmamasıyla teyit edildiği gibi) olmesartan ile birlikte uygulanan ve proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasında klinik olarak anlamlı, proteine bağlanmada yer değiştirme etkileşim potansiyeli düşüktür. Olmesartan kan hücresine ihmal edilebilir ölçüde bağlanmaktadır. İntravenöz dozdan sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16-29 L).

B i votransformas yon:

Toplam plazma klerensi tipik olarak 1.3 L/h’tir (CV, % 19) ve hepatik kan akımına (yaklaşık 90 L/h) göre nispeten yavaştır. 14C-işaretli tek bir olmesartan medoksomil oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16’sı idrarla atılmış (büyük çoğunluğu uygulamadan sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin kalanı feçesle atılmıştır, %25.6’lık biyoyararlanım bazında absorbe edilen olmesartanın hem renal (yaklaşık %40) hem de hepato-bilier(yaklaşık %60)

yoldan atıldığı hesaplanabilir. Atılan bütün radyoaktivitenin olmesartan olduğu tespit edilmiştir. Önemli diğer bir metabolit tespit edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik dolaşımı asgaridir. Olmesartanın büyük bir kısmı bilier yoldan atıldığı için bilier obstrüksiyonlu hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Eliminasyon:

Birden fazla oral dozdan sonra olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmış ve 14 gün tekrarlanan dozdan sonra daha fazla bir birikim gözlenmemiştir. Renal klerens yaklaşık olarak 0.5-0.7 L/h’tir ve dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Genç hipertansif hastalarla kıyaslandığında, yaşlı hipertansif hastalarda (65- 75 yaş) kararlı durumda gözlenen EAA yaklaşık olarak %35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır. Bu durum, bu hasta grubunda renal fonksiyondaki ortalama azalma ile kısmen ilişkilendirilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastaların kararlı durumdaki EAA’ları, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla %62, %82 ve % 179 artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil, diğer ATİ reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: kan üre (BUN) ve kreatinin yükselmesi:(bloke edici ATİ reseptörlerinin böbreklerde neden olduğu fonksiyonel değişiklikler yoluyla); kalp ağırlığının azalması; kırmızı kan hücreleri (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) parametrelerinde bir azalma; renal hasarın histolojik belirtileri (renal epitelyumda rejeneratif lezyonlar, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan

medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu yan etkiler, diğer ATİ reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerindeki pre-klinik araştırmalarda da meydana gelmiştir ve birlikte oral sodyum klorür uygulamasıyla azaltılabilmektedir.

Her iki türde de artan plazma renin aktivitesi ve böbreklerin jukstaglomerüler hücrelerinde hipertrofi/hiperplazi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri ve diğer ATİ reseptör antagonistleri için tipik etkiler olan bu değişikliklerin klinik bir öneminin olmadığı görülebilir.

Diğer ATİ reseptör antagonistleri gibi olmesartan medoksomilin, in vitro hücre kültürlerinde kromozom kopmaları insidansını artırdığı bulunmuştur. 2000 mg/kg’a kadar çok yüksek oral dozlarda olmesartan medoksomilin kullanıldığı farklı in vivo araştırmada ilgili hiçbir etki gözlenmemiştir. Kapsamlı bir genotoksisite testinin genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanın genotoksik etkiler meydana getirmesinin olası olmadığını göstermektedir. Olmesartan medoksomil, transgenik modellerin kullanıldığı 6 aylık 2 karsinojenite Taştırmasında test edildiğinde farelerde ve 2 yıllık bir araştırmada sıçanlarda karsinojenik değildir.

Sıçanlarda üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etkiye ilişkin hiçbir delil yoktur. Diğer anjiyotensin II antagonistlerle olduğu gibi olmesartan medoksomile maruz bırakmanın ardından yavruların hayatta kalması azalmış ve gebeliğin geç dönemlerinde ve emzirmede ana hayvanlarda maruz bırakmadan sonra böbreklerde pelvik dilatasyon görülmüştür. Diğer antihipertansif ajanlarla olduğu gibi olmesartan medoksomilin, gebe sıçanlara nazaran gebe tavşanlarda daha toksik olduğu gösterilmiştir; bununla birlikte fetotoksik bir etkiye ilişkin hiçbir belirti yoktur.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Povidon (K-30)

Mikrokristalin selüloz (pH 101)

Poloksamer 188 (Mikro 68)

Krospovidon (CL)

Hidroksipropil selüloz (LH-21)

Kalsiyum stearat Talk

Opadry II Beyaz 85F18422*

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 Film Tablet Alüminyum / Alüminyum Blister içerisinde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.