Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
BUSİLVEX 6 mg/mL i.v. infüzyon için konsantre çözelti
Bir mL konsantre çözelti 6 mg busulfan içerir (10 mLde 60 mg).
Seyreltme sonrasında: 1 mL çözelti 0,5 mg busulfan içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre çözelti).
Berrak, renksiz çözeltidir.
BUSİLVEX, erişkin hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlık rejimi olarak kullanılır.
BUSİLVEX, fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.
Pozoloji:
BUSİLVEX uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.
BUSİLVEX, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır.
BUSİLVEX, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerde:
Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:
Vücut ağırlığının kilogramı için 0,8 mg (0,8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır. Ardından, 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid, 16. BUSİLVEX dozundan en az 24 saat sonra başlayarak, iki gün süreyle uygulanır (bkz. Bölüm 4.5).
BUSİLVEX, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerde:
Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:
- Fludarabin 30 mg/m2 günde tek doz olarak, bir saatlik infüzyon şeklinde 5 gün süreyle veya 40 mg/m2 günde tek doz olarak 4 gün süreyle uygulanır,
Ardından, BUSİLVEX 3,2 mg/kg günde tek doz olarak, üç saatlik infüzyon şeklinde 2 veya 3 gün süreyle uygulanır (bkz. Bölüm 4.5).
Obez hastalar
Erişkinlerde
Obez hastalarda BUSİLVEX dozunun uyarlanmış ideal vücut ağırlığına dayalı olarak verilmesi gerekir.
İdeal vücut ağırlığı (İVA) şu şekilde hesaplanır:
Erkeklerde İVA (kg) = 50 + 0,91 x (cm olarak boy - 152);
Kadınlarda İVA (kg) = 45 + 0,91 x (cm olarak boy - 152).
Uyarlanmış ideal vücut ağırlığı (UİVA) ise, aşağıdaki şekilde hesaplanır:
UİVA = İVA + 0,25 x (güncel vücut ağırlık - İVA).
Uygulama şekli:
BUSİLVEX kullanılmadan önce seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6). Seyreltme sonrasında ulaşılması gereken nihai busulfan konsantrasyonu yaklaşık 0,5 mg/mLdir. BUSİLVEX, santral venöz kateterden intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.
BUSİLVEX, hızlı intravenöz, bolus veya periferik enjeksiyon yoluyla verilmemelidir.
Yüksek busulfan dozlarıyla bildirilen konvül siy onları önlemek için, bütün hastalara antikonvülsan ilaçlarla premedikasyon uygulanmalıdır. Antikonvülsan uygulaması, BUSİLVEX tedavisinden 12 saat önce başlatılmalı ve son BUSİLVEX dozundan 24 saat sonrasına kadar sürdürülmelidir.
Erişkinlerde ve çocuklarda çalışmalara dahil edilen bütün hastalara, konvülsiyonları önlemek için fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Antiemetiklere BUSİLVEXin ilk dozundan önce başlanmalı ve yerel uygulamaya göre belirlenmiş bir şema uyarınca, BUSİLVEX kullanımı boyunca uygulamaya devam edilmelidir.
Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır, ancak busulfan orta düzeyde idrarla atıldığından, bu hastalarda dozun değiştirilmesi önerilmez.
Bununla beraber, dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda BUSİLVEX veya busulfan çalışması yapılmamıştır. Özellikle ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Bu tıbbi ürünün, daha fazla veri elde edilinceye kadar, Vücut Kütle İndeksi (Body Mass Index-BMI) >30 kg/m2 olan obez çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez.
Önerilen BUSİLVEX dozu aşağıdaki gibidir:
Güncel vücut ağırlığı (kg) |
BUSİLVEX dozu (mg/kg) |
<9 |
|
9 -< 16 |
1,2 |
16-23 |
ı,ı |
>23-34 |
0,95 |
>34 |
0,8 |
Ardından, 16. BUSİLVEX dozundan en az 24 saat sonra başlayarak (bkz. Bölüm 4.5):
Vücut ağırlığının her kilogramı için 50 mg (50 mg/kg) dozunda 4 kür siklofosfamid (BuCy4) veya
Bir kez 140 mg/m2 melfalan (BuMel) uygulanır.
BUSİLVEX, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde, siklofosfamid veya melfalandan önce, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.
Fludarabinin etkililik ve güvenliliği pediyatrik grupta değerlendirilmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;
50 yaşın üzerindeki hastalar (n=23), doz ayarlamasına gerek olmaksızın BUSİLVEX ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bununla beraber BUSİLVEXin 60 yaş üzerindeki hastalarda güvenli kullanımı konusunda kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda, erişkinlerle (< 50 yaş) aynı doz kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Fludarabinin etkililik ve güvenliliği özel olarak geriyatrik grupta değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte yayınlarda bu rejimin uygulandığı 55 yaş üstü 500den fazla hasta bulunmaktadır. Bu hastalarda etkililik daha genç hastalarla benzerdir. Doz ayarlaması gerekmemektedir.
- Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,
Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.
Hematolojik:
Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSİLVEX, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profılaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi olarak gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır.
Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100ünde mutlak nötrofıl sayısı 0,5xl09/Lnin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların %98inde, nakil sonrası ortalama 5. - 6. günlerde, trombositopeni (<25xl09/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin
< 8,0 g/dL) hastaların %69unda görülmüştür.
Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100ünde mutlak nötrofıl sayısı 0,5xl09/Lnin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25xl09/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin
< 8,0g/dL) hastaların %100ünde görülmüştür.
9 kgın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır.
Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSİLVEX dikkatli kullanılmalıdır.
Hepatik:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda BUSİLVEX veya busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSİLVEX kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.
Hepatik venooklüzif hastalık, BUSİLVEX tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.8).
Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSİLVEX ile birlikte veya BUSİLVEX tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Kardiyak:
Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde BUSİLVEXe bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir. Bununla beraber, BUSİLVEX kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8)
Pulmoner:
BUSİLVEX çalışmalarında, kesin etyoloji belirlenmemişse de, bir hastada interstisyel akciğer fıbrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyanlar dikkate alınmalıdır, (bkz. Bölüm 4.8).
Renal:
BUSİLVEX tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir, (bkz. Bölüm 4.8).
Nörolojik:
Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSİLVEX uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülsan profılaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, BUSİLVEXle fenitoin ve benzodiyazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanlann busulfan farmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).
Karsinojenite, Mutajenite:
İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.
Üreme yeteneği:
Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSİLVEXle tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSİLVEXle tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği över supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofı bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde dimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).
Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerde raporlanmıştır.
İntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksek dozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır. Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerinin arttığı vaka raporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profılaksi amacıyla itrakonazal veya metronidazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir.
Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.
Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oral busulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir.
Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Erişkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunu göstermemektedir.
Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisite geliştiği bildirilmiştir.
Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profılaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepiler uygulanmıştır. Yüksek dozda oral busulfan alan hastalara fenitoinin eşzamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazın indüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir.
Yüksek doz busulfan uygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepam gibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profılaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfan farmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada antikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekli infüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha önceki verileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin ve klonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbet profil aksi sinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğini göstermiştir.
Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetron gibi 5-HT3 antiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.
Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulama öncesinde kesilmelidir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri BUSİLVEX tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Gebelik dönemi
Hematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Busulfan ve DMAnın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesin olarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması, intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.
BUSİLVEX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Busulfanın ve DMAnın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tüm orojeni site potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığında emzirmeye son verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları ve ayrıca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Busulfan kadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir.
Geçerli değildir.
BUSİLVEX, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerde
BUSİLVEXin advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi) ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süre ortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalarda sırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.
İmmün sistem hastalıkları
Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışmasında (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (%18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddi olarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c-GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsa belirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Hastaların %39unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların %83ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103) oranında fatal seyretmiş, hastaların %3ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87sinde ateş bildirilmiş, bunların %84ü hafıf/orta derecede, %3ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların %47sinde titreme bildirilmiş, bunların %46sı hafıf/orta derecede, %1i ciddi olarak derecelendirilmiştir.
Hepato-biliyer hastalıklar
Ciddi advers etkilerin %15i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8,2sinde (5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2,5inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=l) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
BUSİLVEX çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fıbrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.
Pediyatrik hastalarda
Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçlan olarak kabul edilmiştir.
İmmün sistem hastalıkları
a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46,4 (13/28), Evre III-IV insidansı %3,6dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89unda (49/55) gözlenmiştir. Hafıf/orta şiddette ateş hastaların %76sında bildirilmiştir.
Hepato-biliyer hastalıklar
Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24ünde bildirilmiştir.
Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) orasında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır.
BUSİLVEX, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerde
BUSİLVEXin, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerin incelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır.
Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır.
En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMVnin (sitomegalovirüs) (%30,7-%80), EBVnin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-%38,9) ve viral enfeksiyonlardır (% 1,3-% 17,2).
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %1 loranında gözlenmiştir.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viral enfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmak üzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır.
Hepato-biliyer hastalıklar
Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4ünde bildirilmiştir.
Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetik projenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlı nüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir.
Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir.
Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin
bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
BUSİLVEX, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;
Sistem organ sınıfı |
Çok yaygın |
Yaygın |
Yaygın olmayan |
Bilinmiyor |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar |
Rinit Farenjit |
|||
Kan ve lenf sistemi hastalıkları |
Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni |
|||
Bağışıklık sistemi hastalıkları |
Alerjik reaksiyon |
|||
Endokrin hastalıkları |
Hipogonadizm * * |
|||
Metabolizma ve beslenme hastalıkları |
Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi Hipofosfatemi |
Hiponatremi |
||
Psikiyatrik hastalıklar |
Anksiyete Depresyon Uykusuzluk |
Konfüzyon |
Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon |
|
Sinir sistemi hastalıkları |
Başağrısı Baş dönmesi |
Nöbet Ensefalopati Beyin kanaması |
||
Göz hastalıkları |
Katarakt Kornea incelmesi Lens bozuklukları*** |
|||
Kardiyak hastalıklar |
Taşikardi |
Aritmi Atriyal fıbrilasyon Kardiyomegali Perikard efüzyonu Perikardit |
Ventri küler ekstrasistoller Bradikardi |
|
Vasküler hastalıklar |
Hipertansiyon Hipotansiyon Tromboz Vazodilatasyon |
Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu |
* * IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
* * * oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
Sistem organ sınıfı |
Çok yaygın |
Yaygın |
Yaygın olmayan |
Bilinmiyor |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar |
Dispne Burun kanaması Öksürük Hıçkırık |
Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveoler kanama Astma Atelektazi Plevral efüzyon |
Hipoksi |
İnterstisiyel akciğer hastalığı** |
Gastrointestinal hastalıklar |
Stomatit Diyare Karın ağısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık Anüs rahatsızlığı |
Hematemez İleus Özofajit |
Gastrointestinal kanama |
Diş hipoplazisi** |
Hepato-biliyer hastalıklar |
Hepatomegali Sarılık |
Venookluzif karaciğer hastalığı* |
||
Deri ve derialtı doku hastalıkları |
Döküntü Kaşıntı Alopesi |
Deride soyulma Eritem Pigmentasyon bozukluğu |
||
Kas-iskelet bozuklukları, ağ doku ve kemik hastalıkları |
Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı |
|||
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları |
Dizüri Oligüri |
Hematüri Orta derecede böbrek yetersizliği |
||
Üreme sistemi ve meme hastalıkları |
Erken menopoz Ovaryum yetmezliği** |
|||
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar |
Asteni Titreme Ateş Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon yerinde ağrı veya enflamasyon Mukozit |
* venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır.
* * IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
Sistem organ sınıfı |
Çok yaygın |
Yaygın |
Yaygın olmayan |
Bilinmiyor |
Araştırmalar |
Transaminazlarda artış Bilirübinde artış GGTde artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi Kreatininde artış |
BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu |
BUSİLVEX, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Sistem organ sınıfı |
Çok yaygın |
Yaygın |
Bilinmiyor* |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar |
Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonu EBV reaktivasyonu Bakteriyel enfeksiyon |
İnvaziv fungal enfeksiyon Akciğer enfeksiyonu |
Beyin apsesi Selülit Sepsis |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları |
Febril nötropeni |
||
Metabolizma ve beslenme hastalıkları |
Hipoalbüninemi Elektrolit bozukluğu Hiperglisemi |
Anoreksiya |
|
Psikiyatrik hastalıklar |
Ajitasyon Konfüzyonel durum Halusinasyon |
||
Sinir sistemi hastalıkları |
Başağrısı Santral sinir sistemi bozukluğu |
Beyin kanaması Ensefalopati |
|
Kardiyak hastalıklar |
Atriyal fıbrilasyon |
||
Vasküler hastalıklar |
Hipertansiyon |
||
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar |
Akciğerde kanama |
Solunum yetmezliği |
|
Gastrointestinal hastalıklar |
Bulantı Kusma Diyare Stomatit |
Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi* |
|
Hepato-biliyer hastalıklar |
Venookluzif karaciğer hastalığı |
Sarılık Karaciğer bozukluğu |
|
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları |
Döküntü |
* pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
Sistem organ sınıfı |
Çok yaygın |
Yaygın |
Bilinmiyor* |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları |
Hemorajik sistit** |
Böbrek bozukluğu |
Oligüri |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar |
Mukozit |
Asteni Ödem Ağrı |
|
Araştırmalar |
Transaminazlarda artış Bilirübinde artış Alkalin fosfatazlarda artış |
Kreatininde yükselme |
Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi Kan ürik asit yükselmesi Kan üre yükselmesi GGT yükselmesi Ağırlık artışı |
* pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
** Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck, gov.tr; e-posta:tufam@titck,gov.tr; tel:O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.
BUSİLVEX için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSİLVEX dozajı, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve gerek görüldüğünde sıkı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştırılabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.
BUSİLVEX doz aşımının DMAya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMAnın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite ve merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yan etkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMAnın bilinen özel bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Alkilieyici ajanlar ATC kodu: L01AB01.
Etki mekanizması:
Busulfan, bifonksiyonel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyum iyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojik mekanizma olduğu düşünülmektedir.
BUSİLVEX, siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:
Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde siklofosfamidle kombine olarak uygulanan BUSİLVEXin güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC-BUS-3).
Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır.
Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi; kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamış Hodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom.
Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0,8 mg/kg busulfan infüzyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır (BuCy2 rejimi).
Bu çalışmalarda birincil etkililik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır.
Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.
Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofıl sayısının 0,5xl09/Lnin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29 gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3). Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortalite ve relapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10dur. Aynı dönemde otolog hastalarda ölüm gözlenmemiştir.
Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar:
Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan BUSİLVEXin güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, F60002 EM 101 G0 klinik çalışmasından elde edilmiştir.
Hastalara Bölüm 4.2.de yer alan doz uygulanmıştır.
Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofıl sayısının 0,5xl09/Lnin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 12-47 gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93ünde tam kimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içinde tedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir.
BUSİLVEX, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:
BUSİLVEXin allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi fludarabin ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri 731 hastayı içeren, yayınlanmış 7 çalışmadan gelmektedir. Bu veriler miyeloid ve lenfoid maligniteleri olan, günde dört doz yerine intravenöz busulfan infüzyonu alan hastalardan elde edildi.
Hastalar, busulfanı 3,2 mg/kg günde tek doz olarak 2 veya 3 gün süreyle aldılar. Hasta başına toplam doz 6,4 mg/kg ve 9,6 mg/kg arasındaydı.
Fludarabin kombinasyonu, hazırlama rejiminin yoğunluğu ayarlanarak, busulfan infüzyonu yapılan gün sayısında yapılan değişikliklerle yeterli miyeloablasyona izin vermektedir.
Hızlı ve tam sonuç, çalışmaların çoğunluğunda hastalarda %80-100 oranında sağlanmıştır. Yayınların çoğu, hastaların %90-100ünde 30 gün üzerinde tam donör uyuşması sağlandığını göstermiştir. Uzun dönem sonuçları etkinin istenmeyen etkiler olmadan sürdüğünü doğrulamıştır.
İleriye dönük, çok merkezli Faz II çalışmada 18-65 yaş arası, farklı hematolojik maligniteleri olan 80 hastaya fludarabin ile (3 gün BUSİLVEX) yoğunluğu azaltılmış hazırlama rejimi ile allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli uygulandı. Bu çalışmada bir tane hariç tüm hastalara ortalama 15 (10-23 gün) gün içerisinde nakil uygulandı. 28. günde nötrofıl normalleşme insidansı %98,8 (%85,7-99,9) oldu. Allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli sonrası platelet engrafmanı ortalama 9 günde (1-16 gün) olmuştur.
İki yıllık sağ kalım oranı %61,9 olmuştur (%95C1, %51,1-72,7). İkinci yılda rölaps olmadan toplam mortalite %11,3 olmuştur (%95C1, %5,5-19,3) ve allojenik hematopoetik projenitör hücre naklinden rölaps ya da progresyon %43,8 (%95C1, %31,1-55,7) olarak gerçekleşmiştir. Kaplan-Meiere göre tahmini hastalıksız 2 yıllık sağ kalım oranı %49,9 (%95C1, %32,6-72,7) olarak hesaplanmıştır.
Genel özellikler
BUSİLVEXin farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır.
Erişkinlerdeki farmakokinetik Emilim:
İntravenöz busulfanın farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz 2 saatlik intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında incelenmiştir. Busulfanın intravenöz uygulaması sonrasında, hemen ve tam doz elde edilmiştir. 1 mg/kg dozunda oral ve 0,8 mg/kg dozunda intravenöz busulfan uygulanan erişkin hastalarda benzer plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. 102 hastada gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12) busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir.
Dağılım:
Nihai dağılım hacmi Vz 0,62 - 0,85 L/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonların antineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geri-dönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüz bağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur.
Biyotransformasvon:
Busulfan esas olarak glutatyonla konjüge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon-S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkililiğine veya toksisitesine katkıda bulunan bilinen hiçbir metaboliti yoktur.
Eliminasvon:
Plazmadaki total klirensi 2,25 - 2,74 mL/dak/kg arasında değişmektedir. Nihai yarılanma ömrü 2,8 - 3,9 saat arasında değişir.
Uygulanan dozun yaklaşık %30u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
1 mg/kga kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir.
Günde dört doz kullanılan tedavi rejimiyle karşılaştırıldığında günde tek tedavi doz rejimi daha yüksek tepe konsantrasyonu ile karakterizedir, ardışık uygulamalar arasında ilaç birikim periyodu ve temizlenme periyodu gerektirmez (dolaşımdaki busulfan konsantrasyonu dışında). Yayınların gözden geçirilmesi, aynı çalışma içinde ya da farklı çalışmalar arasında uygulanan farmakokinetik serilerin karşılaştırılmasına imkan vermektedir. Bu karşılaştırmalar, doz veya uygulama takviminden bağımsız olarak değişmeyen dozdan bağımsız farmakokinetik değerler vermektedir. Busulfanın önerilen intravenöz uygulaması ister tek infüzyon (3,2 mg/kg) isterse bölünmüş 4 defada verilen infüzyon (0,8 mg/kg) eşit günlük plazma düzeyine maruz bırakmaktadır ve benzer hasta içi ve hastalar arası değişkenlik görülmektedir. Sonuç olarak intravenöz busulfanmın EAAsı (eğri altındaki alan) tedavi penceresi içinde değişmemektedir ve iki tedavi takvimi performansı benzerdir.
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 mik