1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONEDRO 4mg/5ml İ.V. İnfıizyon İçin Konsantre çözelti içeren Flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

5 mİ konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

 

Sodyum sitrat Mannitol

24 mg 220 mg bakınız.

 

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml’lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 dakika devam eden bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir. BONEDRO uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalann yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

BONEDRO, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük BONEDRO dozlarının hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 mİ 3.5 miligramlık doz için

4.1.   mİ 33 miligramlık doz için

3.8 mİ 3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi:

Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda BONEDRO
tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr)
ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara BONEDRO
verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265
|imol/l veya >3.0
mg/dl olan hastalar, BONEDRO
ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

.............................................-

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

 

Önerilen doz BONEDRO dozu

>60

4.0 mg

50-60

3.5 mg1

40-49

3.3 mg*

30-39

3.0 mg*

 

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her BONEDRO dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda BONEDRO tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). BONEDRO tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:
BONEDRO’nun pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar BONEDRO uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

BONEDRO tedavisine başlandıktan sonra, albumin düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

BONEDRO, diğer bifosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar BONEDRO ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatlann böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul BONEDRO siklüsler veya diğer bifosfonat siklüsleri, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık BONEDRO dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infuzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz BONEDRO kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik BONEDRO tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olarak yükselebilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve BONEDRO dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, BONEDRO kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 ^mol/l veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 jımol/1 veya >3.0 mg/dl) olarak tanımlanmıştır. Ayrıca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Çene kemiğinde osteonekroz:

BONEDRO da dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığım ileri sürmektedir.

Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi BONEDRO’yu da (zoledronik asit) de içermektedir. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Bu tıbbi ürün her 5 mİ’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

BONEDRO gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklannda, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda BONEDRO yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlan, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimlere meydana gelmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). BONEDRO (15 dakikalık infüzyon yoluyla 4 mg) ile eşzamanlı talidomid (günde bir kere 100 mg) uygulaması multipl miyelom hastalannda zoledronik asit farmakokinetiğini ve kreatinin klerensini anlamlı oranda değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BONEDRO, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite de de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. BONEDRO, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. BONEDRO, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

BONEDRO, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. BONEDRO ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. BONEDRO alan hastaların yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonların oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık %9’unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum saptanmıştır. Hastalann yaklaşık %3’ünde seyrek artalji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.

Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık %20’sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık %3’ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.

BONEDRO intravenöz infuzyonunu takiben, bulantı (%5.8) ve kusma (%2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların %V
inden daha azında infüzyon yerinde nadiren kızarıklık veya şişme ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.

BONEDRO 4 mg ile tedavi edilen hastaların %1.5’inde anoreksi bildirilmiştir.

Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%1 ’den az).

Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %1 ’inde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.

Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporlar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği verilere göre, BONEDRO 4 mg alan hastalann %5.2’sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2’sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi.

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni.

Seyrek: Pansitopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu.

Seyrek: Anjiyonörotik ödem.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu.

Yaygın olmayan: Anksiyete.

Seyrek: Konfüzyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı, parestezi.

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit.

Yaygın olmayan: Bulanık görme.

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Bradikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon.

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, konstipasyon.

Yaygın olmayan; Diyare, karın ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terleme artışı.

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (erimatöz ve maküler döküntüler dahil).

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı, eklemlerde sertlik Yaygın olmayan: Kas kramplan.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu.

Yaygın olamayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil), asteni, periferik ödem.

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı.

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi.

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.

Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.

Seyrek: Hiperkalemi, hipematremi.

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğini plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve %0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansmda görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Zoledronik asit onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve karışık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklarının güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere (seyrek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür ve kanser hastalarıyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatları yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bifosfonat ATCkodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorbsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorbsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• In vivo:
Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti- anjiyonik aktivite analjezik aktivite.

• In vitro:
Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sineıjistik sitostatik etki, anti- adezyon /invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar (SRE’ler) açısından plasebo ile karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastalann oranı (zoledronik asit ile %38’e karşı, plasebo ile %49, p=0.028) ve ilk S RE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri %36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları, Tablo l’de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısı azaltılmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olaylan olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p=0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri %30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2’de gösterilmektedir.

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar*			Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg		Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	214	208	214		208	214	208
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17		25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052			0.119
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	488	321	NR	NR		NR	640
P-Değeri	0.009		0.020			0.055
iskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45		0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023			0.060
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA		NA	NA
P-Değeri	0.002		NA			NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan her bir olayın toplam

sayısı

NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Tablo 2: Etkinlik sonuçları (Meme veya prostat kanseri dışındaki solid tümörler)

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo	Zoledronik Asit 4 mg	Plasebo
N	257	250	257	250	257	250
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	39	48	16	22	29	34

P-Değeri	0.039		0.064		0.173
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	236	155	NR	NR	424	307
P-Değeri	0.009		0.020		0.079
iskelet Morbiditesi Oranı	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
P-Değeri	0.012		0.066		0.099
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	30.7	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.003		NA		NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan her bir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çifit-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir İyi klinik uygulamalanna uyum gösterememesinden dolayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Total tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, Zoledronik asit 4 mg’ın, iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri, Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık önemli bir risk azalması (p=0.030) olduğunu göstermiştir. Etkinlik sonuçlan Tablo 3’de görülmektedir.

Tablo 3: Etkinlik sonuçları (Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Hastaları)

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	Zoledronik Asit 4 mg	Pam 90 mg	Zoledronik Asit 4 mg	Pam 90 mg	Zoledronik Asit 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
SREMer bulunan hastalann oranı (%)	48	52	37	39	19	24

P-Değeri	0.198			0.653			0.037
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	376	356		NR	714		NR	NR
P-Değeri	0.151			0.672			0.026
iskelet Morbiditesi Oranı	1.04		1.39	0.53		0.60	0.47	0.71
P-Değeri	0.084			0.614			0.015
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	16		-	NA		NA	NA	NA
P-Değeri	0.030			NA			NA

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

**İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan her bir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi gruplan arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha Önce geçirilmiş kınk açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazlan olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg Zoledronik asit ya da plasebo almışlardır. Hastalar eşit olarak Zoledronik asit ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.

Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum Zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE’lerin oluşum oranım %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastalann oranı Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, Zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla

bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) SRE’Ierin riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağn Envanterine göre, BPI) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır (Şekil 1). Zoeldronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalannda bu oran %63.1 olmuştur.

Şekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağn Envanteri (BPI) ağn skorundaki ortalama değişim.

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir. Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8

mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranları gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağlı hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4. Gün	Gün	10. Gün
Zoledronik asit 4 mg (N-86)	%45.3 (p-0,104)	%82.6 (p=0.005)*	%88.4 (p=0.002)*
Zoledronik asit 8 mg (N=90)	%55.6 (p-0.021)*	%83.3 (p=0.010)*	%86.7 (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	%33.3	%63.6	%69.7
* p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda %87~88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l’ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki Zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu gösterdi. İki Zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve

15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infuzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk seviyelere ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin <% 10’una ve 24 saat sonra da <%l’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afınite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oram düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04±2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini in vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: tı/2a 0.24 ve tı/2p 1.87 saatlik yarı Ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen X\n.y 146 saatlik terminal eliminasyon yan ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlanndan sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asit farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkanlması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75± 33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dakika) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 mİ/ dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mİ/ dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda BONEDRO kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3’ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığım gösterir.

Cinsiyet, vas ve ırkın etkisi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda

0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg’ a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fet