1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BLOKACE 2.5 mg tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Ramipril............................. 2.5 mg

Sodyum hidrojen karbonat  2.5 mg

Laktoz monohidrat.............. 15 5.0 mg

Kroskarmeloz sodyum............. 4.0 mg

Sodyum stearil fiımarat............ 4.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Sarı, kapsül şekilli, bir yüzü çentikli diğer yüzünde R2 işareti bulunan, kaplanmamış yassı tabletler halindedir.

Tabletler eşit yarımlara bölünebilir.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onlar

• Hipertansiyon

• Konjestif kalp yetmezliği

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır. Ramipril tedavisi uzun süreli bir tedavidir: Doktor tedavi süresini her bir hastanın durumuna göre ayarlar.

- - Hipertansiyon tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez alman 2.5 mg’dır. Alman cevaba göre doz 2-3 haftalık aralıklarla günde 5 mg’a kadar yükseltilebilir. Genel idame dozu günde 2,5 ila 5 mg ramiprildir; izin verilebilen maksimum günlük doz 10 mg’dır.

- Konjestif kalp yetmezliği tedavisi :

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg BLOKACE’dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz artırılabilir. Eğer doz artırılacak olursa, dozun 1-2 haftalık aralarla iki katına çıkarılması önerilir. Günlük 2.5 mg veya daha yüksek bir BLOKACE dozuna ihtiyaç duyulursaçbu tek doz halinde veya ikiye bölünmüş olarak alınabilir. izin verilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır.

- Diyabetik ve non-diyabetik nefropati tedavisi:

Önerilen başlangıç dozu günde 1 kez 1.25 mg BLOKACE’dir. Hastanın cevabına bağlı olarak doz günde 1 kez 5 mg idame dozuna kadar artırılabilir.

Günde 1 kez 5 mg üzerindeki dozlar kontrollü klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.

Kreatinin klerensi <0,6 ml/saniye olarak tammlanan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar yeterince araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

BLOKACE tabletler,, yemekler sırasında veya yemekten önce/sonra yeterli miktarda sıvı ile . (yaklaşık 1/2 bardak su) bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (Vücut yüzey alanı başına 1.73 m2) 20-50 ml/dak arasındaki değerlerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 1 defa 1.25 mg BLOKACE ile başlamr. Böyle vakalarda uygulanacak en yüksek günlük doz 5 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda BLOKACE tedavisine verilen cevap artmış veya azalmış olabilir. Bu hastalarda tedavi sıkı tıbbi kontrol altında başlatılmalıdır. Bu vakalarda izin verilen en yüksek günlük doz 2.5 mg’dır.

Pediyatrik popülasyon:

BLOKACE’in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve dializ hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazamlamamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda günde 1.25 mg BLOKACE gibi azaltılmış başlangıç dozu düşünülmelidir.

Diğer:

Hipotansif etkinin özel bir risk teşkil ettiği hastalarda (öm. daralan koroner damarların kalp beslenmesini bozduğu durumlar veya beyni besleyen akışın eksilmesi), sıvı veya tuz kaybı tamamen düzeltilmemiş, şiddetli hipertansiyon durumlarında azaltılmış başlangıç dozu olarak 1.25 mg ramipril düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Ramipril aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

- Ramipril’e, diğer ACE inhibitörlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık gösteren hastalar.

- Anjioödem geçmişi olan hastalarda.

- Renal arterin hemodinamik etkili stenozu, bilateral renal arter stenozu veya tek bir böbrekte arter darlığı olan hastalar.

- Hipotansif ya da hemodinamik olarak instabil durumda olan hastalar.

- Hamilelik.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

- AnjiyoÖdem - Baş, Boyun ve Ekstremiteler:

Bir ACE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir.

ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Ölüm riski olan anjiyonorotik ödemin acil tedavisi, EKG ve kan basmcı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkutan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancak semptomların tam olarak giderilmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir.

- Anjiyoödem - İntestinal:

ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazı vakalarda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ACE inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir.

BLOKACE’in çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve dializ hastalarında (kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

BLOKACE ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

- Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:

Hiper-stimule renin-anjiyotensin sistemli hastalann tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2). Özellikle bir ACE inhibitörü ya da birlikte bir diüretiğin ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ACE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıç doz artınmlannda, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi yapılmalıdır.

Renin anjiyotensin sisteminin belirgin aktivasyonu beklenmelidir, Örneğin:

• Şiddetli ve özellikle malign hipertansiyoniu hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi Özel tıbbi kontrol gerektirir.

• Özellikle ağır ya da diğer antihipertansif potansiyeli olan maddelerle tedavi ediliyorsa. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

• Hemodinamikle ilişkili sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında engel olan hastalarda (öm.aort ya da mitral kapakçık stenozu). Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

• Hemodinamikle ilişkili renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir. Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda, ‘Böbrek fonksiyonun izlenmesi’ başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız.

• Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımın kesilmesinin ya da dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

• Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı sonucunda, ya da tuz ve sıvı açığının kapatılmasının yetersiz olduğu durumların Öm. ishal, kusma ya da aşırı terleme sonucunda).

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartıimalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, BLOKACE tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir. Bkz. ‘Karaciğer hastalığı olan hastalar’.

- Karaciğer hastalığı olan hastalar:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda BLOKACE tedavisine verilen-cevap artmış ya da azalmış olabilir. Ayrıca, Ödemle ve/veya karında su birikimi ile birlikte şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, renin anjiyotensin sistemi Önemli bir biçimde aktive olabilir; bu yüzden, bu hastaların tedavisinde Özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).

- Kan basıncındaki belirgin düşüşün özel risk oluşturduğu hastalar:

Kan basıncındaki istenmeyen belirgin düşüşün özel risk oluşturacağı hastalarda (öm. Hemodinamikle ilişkili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

- Yaşlılar:

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ACE inhibitorlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirilmesi tavsiye edilir. (Bkz bölüm 4.2)

- Böbrek fonksiyonunun izlenmesi:

Özellikle ACE inhib it om ile tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilmektedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

• Kalp yetmezliği.

• Hemodinamikle ilişkili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir artış bile böbrek fonksiyonun unilateral kaybının belirtisi olabilir.

• Böbrek fonksiyon bozukluğu

• Böbrek nakli

- Elektrolit izlemesi:

Serum potasyumun düzenli olarak takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum potasyum düzeyinin daha sık takip edilmesi gerekir.

- Hematolojik izleme

Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kolajen hastalığı olanlarda (öm. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir. (Bkz. bölüm 4.8).

- Bu tıbbi ürün 155 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Yani esasında “sodyum” içermez.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril diğer maddeler veya materyallerle kullanıldığında aşağıdaki etkileşmeler dikkate alınmalıdır:

Gıda:

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Kontrendike kombinasyonlar:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofıltrasyon membranlan (öm. Poliakrilonitril membranları) ve . düşük .dansiteli.lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın kullanımı gibi, kanın .negatif, yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporai tedaviler: Şiddetli anafılaktoid reaksiyonlar riski, (bkz. bolüm 4.3)

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Potasyum tuzlan, potasyum tutucu diüretikler veya heparin ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış olabileceği düşünülmelidir. Potasyum içeren diüretiklerle (öm. spironolakton) ya da potasyum tuzlanyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibini gerektirir.

Kullanım önlemleri:

Antihipertansif ajanlar (öm. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (öm. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler): Birlikte kullanıldıklarında antihipertansif etkinin

potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (Diüretikler için bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). Aynı zamanda diüretik tedavi gören hastalarda, serum sodyumunun düzenli takibi tavsiye edilmektedir.

Vazopresör sempatomimetikler:

Bunlar, BLOKACE’in antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir.

Allopurinol, immünsüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar:

Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir (Bkz. bölüm 4.4).

Lityum tuzlan:

Diğer ACE inhibitörleri ile lityum atılımını azaltılmaktadır. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisiteniri artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum seviyeleri izlenmelidir.

Antidiyabetik ajanlar (öm. İnsülin ve sülfonilüre türevleri):

ACE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, bu yüzden, özellikle sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.

Dikkat edilmesi gereken durumlar:

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (Öm. indometasin) ve asetilsalisilik asit: BLOKACE’in antihipertansif etkisinin zayıflaması beklenmektedir. Ayrıca, ACE inhibitörlerinin ve NSAID’lerin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonun kötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunda bir artışa yol açabilir.

Heparin:

Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.

Alkol:

Artmış vazodilatasyon. BLOKACE alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz:

Yüksek gıdasal tuz alımı BLOKACE’in antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

Desensitizasyon tedavisi:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BLOKACE gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ramipril, hamile kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.

ACE inhibitörü tedavisinin zorunlu olduğu hallerde hamilelikten kaçınılmalıdır.

Hasta hamile kalmak isterse, ACE inhibitörleri ile tedavi kesilmelidir; örneğin başka bir tedavi yöntemi ile değiştirilebilir.

Hasta tedavi sırasında hamile kalırsa, ramipril tedavisi mümkün olan en kısa sürede ACE inhibitörleri içermeyen başka bir tedavi rejimi ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde fetüse zarar verme riski doğar.

Laktasyon dönemi:

Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığı için ramipril tavsiye edilmez ve özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleri emzirme döneminde, güvenliği kanıtlanmış alternatif tedavi yöntemleri tercih edilmelidir.

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek haşan oluşturmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

BLOKACE bir antihipertansif olduğu için, birçok advers etkisi, adrenerjik kontr-regülasyon ya da organ hipoperfuzyonuyla sonuçlanan kan basıncı düşürücü etkisine göre ikincil etkilerdir. Diğer birçok etkisi (öm. elektrolit denge üzerindeki etkiler, bazı anafılaktoid reaksiyonlar ya da mukus

membranlanmn ınflamatuvar reaksiyonları), ACE inhibisyonu ya da bu ilaç sınıfının diğer farmakolojik etkilerinden kaynaklanır.. . .  .,... ...........................

Advers etkiler MedDRA sistemine göre sıralandırılmışlardır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kardivak hastalıklar		Angina pektoris veya miyokard infarktüsü dahil olmak üzere miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, palpitasyonlar, periferik ödem
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Eozinofili	Lökosit hücresi sayısında azalma (nötropeni veya agranülositoz dahil), eritrosit sayısında azalma, hemoglobinde azalma, trombosit sayısında düşüş		Kemik iliği yetersizliği, pansitopeni, hemolitik anemi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi, disgezia (tat bozuklukları), agezia (tat alma duyusu kaybı)	Tremor, denge bozukluğu		iskemik inme ve geçici iskemik atak dahil olmak üzere serebral iskemi, psikomotor becerilerde bozukluk

					(reaksiyonlara bozulması), yanma hissi, parozmi (koku bozuklukları)
Göz hastalıkları		Görme bulanıklığı dahil görme bozuklukları	Konjunktivit
Kulak ve ic kulak hastalıkları			İşitme bozukluğu, tinnitus
Solunum sistemi, toraks ve mediasten hastalıkları	Prodüktif olmayan gıcık yapan öksürük, bronşit, sinüzit, dispne	Burun tıkanıklığı, astımın şiddetlenmesi dâhil olmak üzere bronkospazm
Gastrointes tinal hastalıklar	Gastrointestinal enflamasyon (gastrointestinal kanaldaki enflamatuvar reaksiyonlar), sindirim bozuklukları, abdominal rahatsızlık, dispepsi, diyare, bulantı, kusma,	Fatal pankreatit (ACE inhibitörleri ile fatal sonuç veren olgular çok istisnai olarak bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsakta anjiyoödem, gastrit dahil üst abdominal ağn, konstipasyon, ağız kuruluğu	Glossit		AftÖz stomatit (oral kavitedeki enflamatuvar reaksiyonlar)
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları		Akut böbrek yetersizliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyon bozukluğu, idrar çıkışında artış, Önceden mevcut olan

		proteinürinin kötüleşmesi, kan üre artışı, kan kreatininde artış
Deri ve subkutan doku hastalıkları	Özellikle makülo-papülerde raş	Fatal sonuçlanabilen anjiyoödem (çok istisnai Olarak, anjiyoödemden kaynaklanan hava yolu tıkanıklığı fatal sonuç verebilmektedir ) pruritus, hiperhidrozis (terleme)	Eksfolyatİf dermatit, ürtiker, onikolız	Fotosens itivite reaksiyo nu,	Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu, eritema multiforme, pemfıgus, psoriasisin şiddetlenmesi, pemfıgoid ya da likenoid ekzantem veya enantem, alopesi
Kas-iskelet sistemi ve bağ: doku hastalıkları	Kas spazmları (kas krampları), miyalji	Artralji
Metabolizm a ve beslenme hastalıkları	Kan potasyum düzeyinde artış	Anoreksi, iştah azalması			Kan sodyum düzeyinde düşüş
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon, ortostatik kan basıncı düşüşü (ortostatik regülasyon bozukluğu), senkop	Cilt kızarması	Vasküler stenoz, hipoperfüzyon (perfüzyon bozukluklarını n alevlenmesi), vaskülit		Raynaud fenomeni,
Genel bozukluklar ye uygulama verindeki hastalıklar	Göğüs ağnsı, bitkinlik (yorgunluk),	Pireksi (ateş)	Asteni (zayıflık)
immün sistem hastalıkları					Anafilaktik ya da anafılaktoid reaksiyonlar

					(ACE inhibisyonunda insect venoma karşı ciddi anafılaktik ve anafılaktoid reaksiyonlar artmaktadır), antinükleer antikor artışı
Hepatobiliv er hastalıklar		Karaciğer enzimi ve/veya konjuge bilirubİn artışı	Kolestatik sanlık, Hepatoselüler zarar.		Akut karaciğer yetersizliği, kolestatik veya hepatosellüler hasar (çok nadir fatal sonuçlanabilir.)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Geçici erektil ımpotans, libido azalması,			Jİnekomasti
Psikiyatrik hastalıklar		Depresıf duygu durum, anksiyete, sinirlilik, somnolans dahil olmak üzere uyku • bozuklukları (sersemlik, uyku hali)	Konfuzyonel durum		Dikkat 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Belirtiler: Doz aşımı, aşın periferal vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliğine yol açabilir. Tedavi: Örneğin, mide İavajı, adsorbanlann uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) primer detoksıfıkasyon: Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz açığının kapatılmasına ek olarak, al-adrenerjik agonistler (öm. norepinefrin, dopamin) ve sadece bazı nadir araştırma laboratuvarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları, dikkate alınmalıdır. Ramipril ya da ramiprilatın elimiııasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pHTndaki değişimin ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Ancak eğer, diyaliz ya da hemofıltrasyonun uygulanması düşünülüyorsa bölüm 4.3’e bakınız. 5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri 10 Etki mekanizması Prodrug ramipril in aktif metaboliti olan ramipril at, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin Tin aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin Il’ye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatör bradikininin yıkımım katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır. Anjiyotensin II aynı zamanda aidosteron salimini da stimüle ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (öm. gıcık öksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır. ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır. Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur. Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır. Hastalann çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir. Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir. Ramipril in aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşın bir rebound artışa yol açmamaktadır. 5.2. Farmakokinetik özellikler Emilim: Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril’in emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir. Ramipril’in yemek ile aynı zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir. Dağılım : Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril’in tek aktif metaboliti olan ramiprilat’ın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilat’ın bu aktivasyonunun yam sıra, ramipril glukronize edilerek ramipril diketopiperazin’e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerek ramiprilat diketopiperazin’e (asid) dönüştürülmektedir. Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipril’in biyoyararlammı yaklaşık olarak %20’dir. Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlamna oram sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56’dır. İntravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat’ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir. Biyotransformasyon: 2.5 ve 5 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat’ın biyoyararlammı, aynı dozlarda intravenöz uygulamalarından somaki yararlanımınakıyasla yaklaşık %45’tir. Ramiprilat’ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazımn yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz (yarılanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlarının çok düşük ve yanlanma ömrünün yaklaşık olarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir. Bu terminal faz, ramiprilat’ın ACE’ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır. Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipril’in günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonlan yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir. Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramipril’in eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilat’ın pik plazma konsantrasyonlarına, ramipril’in oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir. Dozaj ile ilişkili olan “etkin” yarılanma Ömrü, çoğul doz durumlarında 13 ila 17 saattir. Eliminasyon: Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40’ı feçes ile %60’ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozların yaklaşık olarak %50-60’ı ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır. Ramiprilat’ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70’i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat’ın %30 oranında nonrenal yollardan atıldığını göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90’ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktann %10-20’sini temsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık %2 kadarını temsil etmektedir. Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipril’in süte geçtiğini göstermiştir. Hastalardaki karakteristik özellikler: Geriyatrik hastalar: 65-76 yaşları arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat’ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir. Böbrek yetersizliği olan hastalar: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat’ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klirensi orantısal olarak kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda ramiprilat’ın plazma konsantrasyonlan artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır. Karaciğer yetersizliği olan hastalar: Yüksek doz (10 mg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril’in ramiprilat’a aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprilatın atılımı yavaşlamaktadır. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar: 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Akut toksisite Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığını ve beagle kopeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD50 İle ramipril’in oral uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir. Kronik toksisite Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalarında, renal morfolojide (distal, tübüler atrofi) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerle açıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir, 2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizın tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır. Ramipril’in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anjötensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belirgin derecede jukstaglomeruler aparat büyümesi görülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosu değişikliklerine ait belirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır. Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve S mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlarında uygulamaları tolere etmişlerdir. Üreme toksikolojisi Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır. Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır. Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur. ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmamn bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir. immünotoksikoloj i Toksikoloji çalışmalarında, ramipril’in herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır. Mutajenite Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalarda ramipril’in mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır. Karsinojenite Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır. Sıçanlarda görülen oksifilik hücreli renal tübüller ve oksifılik hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok, fonksiyonel remorfolojık değişikliliklere verilen bir yanıt olarak değerlendirilmiştir. 6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum hidrojen karbonat, Laktoz monohidrat, Kroskarmeloz sodyum, Prej el atinize nişasta (nişasta 1500), 6.2. Geçimsizlikler Geçerli değildir. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4.   Saklamaya yönelik özel uyanlar 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 30 tablet içeren Al/Al blisterden oluşan ambalajlarda kullanıma sunulmuştur. 6.6.   Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.