1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BETMİGA 50 mg uzatılmış salimli film tablet.

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Oral uygulama için her tablet 50 mg mirabegron içerir

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Elzatılmış salimli film tablet

50 mg tablet: Aynı yüzde firma logosu ile “355” işaretinin bulunduğu oval, sarı tabletler

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aşırı aktif mesane (AAM) sendromu bulunan yetişkin hastalarda meydana gelebilen acil idrar sıkışıklığına, idrar yapma sıklığında artışa ve/veya acil idrar tutamama durumlarına karşı semptomatik tedavi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (yaşlı hastalar dahil olmak üzere):

BETMİGA’nın önerilen dozu, yemeklerle birlikte veya aç kamına, günde bir kez 50 mg’dır. Uygulama şekli:

Tabletler günde bir kez sıvı ile birlikte alınmalı, bütün olarak yutulmak, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

BETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak/1.73m² veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) ve ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarında kullanılması önerilmez (Bakınız Bölüm 4.4 ve 5.2).

Aşağıdaki tabloda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında ve yokluğunda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için günlük doz önerileri verilmektedir (Bakınız Bölüm 4.4, 4.5 ve 5,2),___

		Güçlü CYP3AZ	inhibitörleri(3)
		İnhibitörsüz	İnhibitörlü
Böbrek yetmezliği(1)	Hafif	50 mg	25 mg
	Orta	50 mg	25 mg
	Ciddi	25 mg	Önerilmez
Karaciğer yetmezliği ’	Hafif	50 mg	25 mg
	Orta	25 mg	Önerilmez

1.    Hafif: GFR 60 - 89 mL/dak./1.73 m²; orta: GFR 30-59 mL/dak./1.73 m²; ciddi: GFR 15-29 mL/dak./1.73 m².

2.    Hafif: Child-Pugh Sınıf A; Orta: Child-Pugh Sınıf B.

3.    Güçlü CYP3A inhibitörleri Bakınız Bölüm 4.5

Pediyatrik popülasyon:

Mirabegronun 18 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkinler için önerilen doza göre bir farklılık göstermemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Mirabegron aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

- Etkin maddeye veya bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlar,

Sistolik kan basıncı >180 mm Hg ve/veya diyastolik kan basıncı >110 mm Hg olarak ifade edilen, kontrol dışı ciddi hipertansiyonu olanlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

BETMİGA, son evre böbrek yetmezliği (GFR < 15 mL/dak./1.73m² veya hemodiyaliz gerektiren hastalar) olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu hasta gruplarında kullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği (GFR15-29 mL/dak./1.73 m²); olan hastalarda veriler sınırlıdır; bir farmakokinetik çalışmasına dayanılarak (Bakınız Bölüm 5.2), bu popülasyonda dozun 25 mg’a düşürülmesi önerilmektedir. Birlikte güçlü CYP3A inhibitörlerini kullanan, ciddi böbrek yetmezliği (GFR 15-29 mL/dak./1.73 m²) olan hastalarda BETMİGA önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

BETMİGA, ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle de bu hasta guruplarında kullanılması önerilmez. Birlikte güçlü CYP3A

inhibitörlerini kullanan, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda BETMİGA’nın kullanılması önerilmez (Bakınız Bölüm 4.5).

Hipertansiyon

Mirabegron kan basıncını arttırabilir. Özellikle hipertansiyon hastalarında olmak üzere, kan basıncı, tedavi başlangıcında ve periyodik olarak, Betmiga ile tedavi süresince ölçülmelidir.

2. Basamak hipertansiyon hastalarında (sistolik kan basıncı >160 mm Hg veya diyastolik kan basıncı >100 mm Hg) veriler sınırlıdır.

Konienital veya edinilmiş OT uzaması olan hastalar

Klinik çalışmalarda, terapötik dozlardaki BETMİGA’nın, QT uzaması ile klinik olarak ilişkili olduğu gösterilmemiştir (Bakınız Bölüm 5.1). Bununla birlikte, bilinen QT uzaması hikayesi olan veya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri alan hastalar bu çalışmaya dahil edilmediği için mirabegronun bu hastalara olan etkileri bilinmemektedir. Bu hastalarda mirabegron uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalar ve aşırı aktif mesane için antimuskarinik ilaç kullanan hastalar

Pazarlama sonrasındaki süreçte mirabegron kullanmakta olan, mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarda ve aşırı aktif mesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda, üriner retansiyon bildirilmiştir. Mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarla yapılan kontrollü klinik güvenlilik çalışmasında, BETMİGA ile tedavi edilen hastalarda üriner retansiyonda artış gözlenmemiştir, fakat, klinik olarak anlamlı derecede mesane çıkım obstrüksiyonu olan hastalarda BETMİGA uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca BETMİGA, aşırı aktif mesane tedavisi için antimuskarinik ilaç kullanan hastalarda uygulanırken de dikkatli olunmalıdır.

Anjiyoödem

BETMİGA ile ilgili olarak yüz, dudaklar, dil ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir. Bazı olgularda ilk dozdan sonra anjiyoödem gelişmiştir. Anjiyoödem olguları ilk dozdan saatler sonra veya tekrarlayan dozlardan sonra bildirilmiştir. Üst solunum yolu şişliği ile ilintili anjiyoödem hayatı tehtit edici olabilir. Eğer dil, hipofarinks veya larinks tutulumu gelişirse hemen BETMİGA kesilmeli ve uygun tedavi ve/veya hava yolunun açık kalmasını sağlayacak gerekli önlemler alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro veriler

Mirabegron, birden çok yolla taşınır ve metabolize olur. Mirabegron, sitokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6,butirilkolinesteraz, üridin difosfo-glukuronosiltransferazlar (UGT), efluks taşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) ve influks organik katyon taşıyıcıları (OCT) OCT1, OCT2 ve OCT3 için bir substrattır. İnsan karaciğer mikrozomları ve rekombinant insan CYP enzimleri kullanılarak yapılan mirabegron çalışmaları, mirabegronun CYP2D6’nm orta derecede ve zamana bağlı ve CYP3 A’nın zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Mirabegron, yüksek konsantrasyonlarda P-gp aracılığı ile yapılan ilaç taşınmasını inhibe eder.

CYP2D6 polimorfizm

CYP2D6 genetik polimorfızmin, mirabegrona olan ortalama plazma maruz kalımı üzerine minimal etkisi bulunmaktadır (Bakınız Bölüm 5.2). Mirabegronun bilinen bir CYP2D6 inhibitörü ile etkileşimi beklenmemektedir ve çalışılmamıştır. CYP2D6 inhibitörleri ile uygulandığında veya CYP2D6 zayıf metabolizörleri olan hastalarda mirabegron için doz ayarlaması gerekmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin mirabegronun farmakokinetiği üzerine olan etkisi ve mirabegronun diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerine olan etkisi, tekli ve çoklu doz çalışmalarında incelenmiştir. En fazla ilaç-ilaç etkileşimleri, oral kontrollü emilim sistemi (OKES) tabletleri olarak verilen 100 mg mirabegron’luk dozu kullanılarak incelenmiştir. Mirabegronun metoprolol ve metformin ile etkileşim çalışmalarında, 160 mg mirabegron hemen salimli (HS) tabletler kullanılmıştır.

Mirabegronun, CYP2D6 substratlannın metabolizması üzerine inhibe edici etkisinin dışında, CYP izoenzimlerini veya taşıyıcılarını inhibe eden, indükleyen veya CYP izoenzimlerden veya taşıyıcılardan biri için bir substrat olan tıbbi ürünler ile mirabegron arasında klinik olarak ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Enzim inhibitörlerinin etkisi

Mirabegron maruz kalımı (EAA), sağlıklı gönüllülerde CYP3A/P-gp’in güçlü inhibitörü olan ketokonazolün varlığında, 1.8 kat artmıştır. BETMİGA’nın CYP3A ve/veya P-gp inhibitörleri ile kombine edildiğinde doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, beraberinde itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ve klaritromisin gibi güçlü CYP3A inhibitörlerini alan, hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği (GFR 30-89 mL/dak./1.73 m²) veya hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda, önerilen doz yemeklerle birlikte veya aç kamına günde bir kez 25 mg’dır (Bakınız Bölüm 4.2). BETMİGA, ciddi böbrek yetmezliği (GFR 15-29 mL/dak./1.73 m²) olan veya beraberinde güçlü CYP3A inhibitörlerini alan orta derecede karaciğer (Child-Pugh Sınıf B) yetmezliği olan, hastalarda önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.2 ve 4.4).

Enzim indükleyicilerin etkisi

CYP3Aveya P-gp indükleyicileri olan maddeler mirabegronun plazma konsantrasyonlarını azaltmaktadırlar. Terapötik dozlardaki rifampisin veya diğer CYP3A veya P-gp indükleyicileri ile uygulandığında, mirabegron için doz ayarlaması gerekmez.

Mirabegronun CYP2D6 substratları üzerine etkisi

Sağlıklı gönüllülerde, mirabegronun CYP2D6’ya karşı inhibe edici potensi orta derecededir ve CYP2D6 aktivitesi, mirabegronun kesilmesinden sonra 15 gün içinde geri kazanılır. Mirabegron IR’nin günde bir kez çoklu dozlaması, tek doz metoprololün C_maks’ında %90’lık ve EAA’sında %229’luk bir artış ile sonuçlanmıştır. Mirabegron’un günde bir kez çoklu dozlaması, tek doz desipraminin C_mak_s’ında %79’luk ve EAA’sında %241’lik bir artış ile sonuçlanmıştır.

Mirabegron, tioridazin, Tip İC antiaritmiler (örn. flekainid, propafenon) ve trisiklik antidepresanlar (örn. imipramin, desipramin) gibi dar bir terapötik indekse sahip ve önemli ölçüde CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında dikkatli

olunması önerilmektedir. Mirabegron’un, tek tek doz titre edilen CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında da dikkatli olunması önerilmektedir.

Mirabegrorıun taşıyıcılar üzerine etkisi

Mirabegron P-gp’nin zayıf bir inhibitörüdür. Mirabegron sağlıklı gönüllülerde, P-gp substratı olan digoksinin C_maks ve EAA değerlerini sırası ile %29 ve %27 oranlarında artırmıştır. BETMİGA ve digoksin kombinasyonuna başlayan hastalar için başlangıçta digoksinin en düşük dozu reçete edilmelidir. Serum digoksin konsantrasyonları izlenmeli ve istenilen klinik etkiyi elde etmek için digoksin dozunun titrasyonu için kullanılmalıdır. BETMİGA, örn. dabigatran gibi duyarlı P-gp substratları ile kombine edildiğinde, P-gp’nin mirabegron tarafından potansiyel inhibisyonu dikkate alınmalıdır.

Diğer etkileşimler

Mirabegron, terapötik dozlardaki solifenasin, tamsulosin, varfarin, metformin veya etinilestradiol ve levonorgestrel içeren kombine kontraseptif tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir. Doz ayarlaması önerilmemektedir.

İlaç-ilaç etkileşimlerine bağlı mirabegron maruziyetindeki artış, nabız sayısındaki artışlar ile ilişkilendirilebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (Bakınız Bölüm 5.3). BETMİGA , doğum kontrolü yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Mirabegronun gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesini göstermiştir (Bakınız Bölüm 5.3). BETMİGA, gebelik sırasında ve doğum kontrolü yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Mirabegron kemirgenlerin sütüne geçmektedir ve bu nedenle insan sütünde de bulunması öngörülmektedir (Bakınız Bölüm 5.3). Mirabegronun insanlardaki süt üretimi, insan sütünde bulunması veya anne sütü ile beslenen çocuklardaki etkilerini değerlendirmek üzere çalışmalar yapılmamıştır. BETMİGA laktasyon döneminde uygulanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mirabegronun, hayvanlardaki fertilite üzerine tedavi ile ilişkili etkileri bulunmamıştır (Bakınız Bölüm 5.3). Mirabegronun insan fertilitesi üzerine etkisi belirlenmemiştir.

4.7    Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler

BETMİGA’nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerine ihmal edilebilir derecede bir etkisi bulunmakta veya hiç etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

 Güvenlik Profili Özeti

BETMİGA’nın güvenliliği, 5648’inin faz 2/3 klinik programında en az bir doz mirabegron aldığı ve 622’sinin en az 1 yıl boyunca (365 gün) BETMİGA aldığı, AAM’si (yakınmaları) olan 8433 hastada değerlendirilmiştir. 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü 3 çalışmada hastaların %88’i tedaviyi BETMİGA ile tamamlamış ve hastaların %4’ü advers olaylardan ötürü tedaviyi kesmiştir. Advers olayların çoğu hafıf-orta şiddette olmuştur.

12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışma sırasında, BETMİGA 50 mg ile tedavi edilen hastalar için en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar taşikardi ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır. Taşikardinin görülme sıklığı, BETMİGA 50 mg alan hastalarda %1.2 olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda taşikardi, hastaların %0.1’inin tedaviyi bırakmasına neden olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastalarda, idrar yolu enfeksiyonlarının görülme sıklığı %2.9 olmuştur. BETMİGA 50 mg alan hastaların hiçbirinde idrar yolu enfeksiyonları, tedaviyi bırakma nedeni olmamıştır. Ciddi advers reaksiyonlar atriyal fıbrilasyonları içermektedir (%0.2).

1 yıllık (uzun dönem) aktif kontrollü (muskarinik antagonist) çalışma sırasında gözlenen advers reaksiyonlar, 12 haftalık, faz 3 çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada gözlenenler ile tip ve şiddet açısından benzer olmuşlardır.

Advers Etkilerin Liste Tablosu

Aşağıdaki tablo, 12 haftalık, faz 3, çift kör plasebo kontrollü üç çalışmada, mirabegron ile gözlenen advers reaksiyonları yansıtmaktadır.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000). Her sıklık grubu içinde , advers olaylar azalan ciddiyet derecesine göre ifade edilmiştir.

MedDRA Sistem Organ Sınıf	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmeyen (Eldeki verilerden tahmin edilemez)
Enfeksiyon ve enfestasy onlar	İdrar yolu enfeksiyonu	Vajinal enfeksiyon Sistit
Psikiyatrik hastalıklar					Uykusuzluk*
Sinir sistemi	Baş ağrısı*

hastalıkları	Baş dönmesi*
Göz hastalıkları			Göz kapağı ödemi
Kardiyak hastalıkları	Taşikardi	Çarpıntı Artiyal fıbrilasyon
Vasküler hastalıklar				Hipertansif kriz*
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı* Konstipasyon* Diyare*	Dispepsi Gastrit	Dudak ödemi
Deri ve Deri altı doku hastalıkları		Ürtiker Döküntü Makul a döküntü Papüler döküntü Kaşıntı	Lökositoklastik Vaskülit Purpura Anjiyoödem*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları		Eklem şişliği
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Üriner Retansiyon*
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vulvovajinal kaşıntı
Araştırmalar		Kan basıncında artış GGT’de artış AST’de artış ALT’de artış

*Pazarlama sonrası deneyim sırasında gözlemlenen

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mirabegron 400 mg’a kadar olan tekli dozlarda sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır. Bu dozda bildirilen advers olaylar, çarpıntı (6 gönüllüden l’i) ve dakikada 100 nabız atımı (nabız dakika sayısı: NDS) aşan nabız sayısında artışı (6 gönüllüden 3’ü) içermektedir. 10 gün boyunca günde 300 mg’a kadar olan çoklu mirabegron dozları sağlıklı gönüllülere uygulandığında, nabız sayısında ve sistolik kan basıncında artışlar gözlenmiştir.

Doz aşımı tedavisi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Doz aşımı durumunda nabız sayısının, kan basıncının ve EKG’nin izlenmesi önerilmektedir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, üriner antispazmotikler ATC Kodu: G04BD12

Etki mekanizması

Mirabegron bir potent ve seçici beta 3-adrenoreseptörü agonistidir. Mirabegron, sıçanda ve insan izole dokusunda mesane düz kas gevşemesi, sıçan mesane dokusunda siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonlarında artış ve sıçan üriner mesane fonksiyonu modellerinde mesane gevşetici etki göstermiştir.

Mirabegron, aşırı mesane aktivitesi olan sıçan modellerinde idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarı etkilemeksizin, idrar yapma başına ortalama idrar hacmini artırmış ve idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azaltmıştır. Bir maymun modelinde mirabegron, idrar yapma sıklığında azalma göstermiştir. Bu sonuçlar, mirabegronun, mesanedeki beta 3-adrenoreseptörlerini uyararak idrar depolama fonksiyonunu artırdığını göstermektedir.

İdrar depolama fazı sırasında, idrar mesanede biriktiğinde, sempatik sinir uyarımı hakim olmaktadır. Sinir terminallerinden noradrenalin salınarak, mesane kasında ağılıklı olarak beta adrenoreseptör aktivasyonuna yol açmakta ve böylece mesane düz kas gevşemesi sağlanmaktadır. İdrar yapma fazında, mesane ağırlıklı olarak parasempatik sinir sistemi kontrolü altındadır. Pelvik sinir terminallerinden salınan asetilkolin, kolinerjik M2 ve M3 reseptörlerini stimüle ederek mesanenin kasılmasına yol açar. M2 yolunun aktivasyonu ayrıca, beta 3-adrenoreseptörünün indüklediği cAMP’deki artışları inhibe etmektedir. Bu nedenle, beta 3-adrenoreseptör uyarımı idrar yapma sürecine engel olmamaktadır. Bu durum, mirabegronun, idrar yapma başına idrar hacmini, idrar yapma basıncını veya rezidüel idrar hacmini etkilemeden, idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azalttığı, sıçanlardaki kısmi üretral obstrüksiyon ile doğrulanmıştır.

Farmakodinamik etkiler

Ürodinamikler

Günde bir kez, 50 mg ve 100 mg dozlarındaki BETMİGA’nın 12 hafta boyunca alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkeklerde uygulanmasının sistometrik parametreler üzerine bir etkisi olmadığı, güvenliliği ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Mirabegronun maksimum akış hızı ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncı üzerine olan etkileri, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan 200 erkek hastanın bulunduğu bu ürodinamik çalışmada değerlendirilmiştir. 50 mg ve 100 mg’lık dozlardaki mirabegronun 12 hafta süre ile uygulanması, maksimum akış hızını ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncını olumsuz yönde etkilememiştir. Bu çalışmadaki alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkek hastalarda, idrar sonrası rezidüel hacimde (ml), başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan düzeltilmiş ortalama değişiklik (OD), plasebo, mirabegron 50 mg ve mirabegron 100 mg için 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) olmuştur.

QT aralığının etkisi

Cinsiyete göre veya genel grup olarak değerlendirildiğinde, 50 ve 100 mg dozlardaki BETMİGA’nın, kalp hızı (QTcI aralığı) için ayrı ayrı düzeltilmiş QT aralığı üzerine etkisi olmamıştır.

Tam bir QT çalışmasında (TQT) (ortalama 33 yaşında, n= 164 sağlıklı erkek ve n= 153 sağlıklı kadın gönüllü), endikasyonda önerilen dozda (günde 50 mg tek doz) ve iki, tedavi edici dozun üzerindeki dozda (supra-terapötik dozda) (günde 100 ve 200 mg tek doz) mirabegronun tekrar oral dozlamasının QTcI aralığı üzerine etkisini değerlendirilmiştir. Supra-terapötik dozlar, terapötik dozun sırası ile yaklaşık 2.6 ve 6.5 katı etkiyi göstermektedir. Pozitif kontrol olarak 400 rng’hk tek doz moksifloksasin kullanılmıştır. Mirabegronun ve moksifloksasinin her doz seviyesi, her birinin plasebo kontrolü içerdiği ayrı tedavi kollarında değerlendirilmiştir (paralel çapraz geçişli çalışma). 50 mg ve 100 mg mirabegronun uygulandığı hem erkekler, hem de kadınlar için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, QTcI aralığında plasebodan olan en büyük zaman-eşleşmeli ortalama fark için her hangi bir zaman noktasında 10 milisaniyeyi aşmamıştır.

50 rng’hk dozda mirabegron uygulanan kadınlarda, dozdan 5 saat sonra, QTcI aralığı üzerine plasebodan olan ortalama fark 3.67 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA’nın üst sınırı 5.72 milisaniye). Erkeklerde fark 2.89 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA’nın üst sınırı 4.90 milisaniye).

Erkeklerde, 200 rng’hk mirabegron dozundaki QTcI aralığı herhangi bir zaman noktasında 10 msan.’yi aşmamışken kadınlarda tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 0.5-6 saat arasında 10 milisaniyeyi aşmıştır, ortalama etkinin 10.42 milisaniye olduğu 5 saatte plasebodan maksimum fark meydana gelmiştir (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 13.44 milisaniye). QTcF ve QTcIf sonuçları QTcI ile uyumlu olmuştur. Bu TQT çalışmasında mirabegron, incelenen 50-200 rng’hk doz aralığında, EKG’de kalp hızını doza bağlı bir şekilde artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde kalp hızındaki, plasebodan olan maksimum ortalama fark, mirabegron 50 mg ile 6.7 nabız dakika sayısından (NDS)mirabegron 200 mg ile 17.3 NDS’ye kadar olan aralıkta değişiklik göstermiştir.

AAM’si olan hastalarda nabız sayısı ve kan basıncı üzerine etkiler

12 haftalık faz 3, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez BETMİGA 50 mg alan AAM hastalarında (ortalama 59 yaşındaki), nabız dakika sayısı için ortalama farkta plasebodan yaklaşık 1 NDS artış ve sistolik kan basıncı/diastolik kan basıncında (SKB/DKB) ise yaklaşık 1 mmHgTık veya daha az bir artış gözlenmiştir. Nabız dakika sayısındaki ve kan basıncındaki değişim, tedavinin kesilmesi ile tersinirdir.

Intraoküler basınç (İOB) üzerine etki

Günde bir kez 100 mg mirabegron, 56 günlük tedavinin ardından sağlıklı gönüllülerdeki IOB’yi artırmamıştır. 310 sağlıklı gönüllüde Goldmann aplanasyon tonometresi kullanarak mirabegronun IOB üzerine etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışmasında, 100 rng’hk bir mirabegron dozu, gönüllü-ortalama IOB’de başlangıçtan 56. güne kadar olan ortalama değişiklikteki tedavi farkına ilişkin birincil sonlanma noktası için plasebodan aşağı olmamıştır; mirabegron 100 mg ve plasebo arasındaki tedavi farkının iki taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 0.3 mmHg olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

BETMİGA’nın etkililiği, inkontinans olmaksızın veya inkontinans ile birlikte acillik ve sıklık semptomplannın olduğu aşırı aktif mesane tedavisi için 12 haftalık, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama 59 yaşındaki (18-95 yaş aralığında) kadın (%72) ve erkek (%28) hastalar dahil edilmiştir.

Çalışma popülasyonu, daha önce antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilmiş yaklaşık %52 hastanın yanı sıra, hiç antimuskarinik tedavisi almamış yaklaşık %48 hastadan oluşmuştur. Bir çalışmada, 495 hasta bir aktif kontrol almıştır (tolterodin uzatılmış salimli formülasyon).

Eş-birincil (Co-primer) etkililik sonlanma noktaları (1) 24 saatteki inkontinans olaylarının ortalama sayısındaki başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan değişiklik, (2) 3 günlük idrar yapma günlüğüne dayanılarak 24 saatteki ortalama idrar yapma sayısındaki başlangıçtan tedavi sonuna kadar olan değişikliktir. Mirabegron, hem eş-birincil sonlamın noktalan, hem de ikincil sonlamın noktaları için plasebo ile kıyasla istatistiksel olarak daha anlamlı gelişmeler göstermiştir (bkz. Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Havuzlanmış Çalışmalar için Tedavinin Sonundaki Eş-birincil ve Seçilmiş ikincil Etkililik Sonlamın Noktaları

Parametre	Havuzlanmış Çalışmalar (046,047,074)
	Plasebo	Mirabegron 50 mg
24 saat içindeki inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (Eş-birincil)
	878	862
Ortalama başlangıç	2.73	2.71
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	-1.10	-1.49
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		-0.40 (-0.58, -0.21)
p-değeri		<0.001#
24 saat içindeki ortalama idrar yapma sayısı (FAS) (Eş-birincil)
	1328	1324
Ortalama başlangıç	11.58	11.70
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	-1.20	-1.75
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		-0.55 (-0.75, -0.36)
p-değeri		<0.001#
İdrar yapma başına ortalama idrar hacmi (ml) (FAS) (İkincil)
	1328	1322
Ortalama başlangıç	159.2	159
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	9.4	21.4
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		11.9(8.3, 15.5)
p-değeri		<0.001#
Ortalama aciliyet seviyesi (FAS) (İkincil)
	1325	1323
Ortalama başlangıç	2.39	2.42
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	-0.15	-0.26
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		-0.11 (-0.16, -0.07)
p-değeri		<0.001#
24 saat içindeki aciliyet inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (İkincil)
	858	834
Ortalama başlangıç	2.42	2.42
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	-0.98	-1.38
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		-0.40 (-0.57, -0.23)
p-değeri		<0.001#
24 saat içindeki aciliyet dereceleri 3 veya 4 olan epizotların ortalama sayısı (FAS) (İkincil)

	1324	1320
Ortalama başlangıç	5.61	5.80
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	-1.29	-1.93
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		-0.64 (-0.89, -0.39)
p-değeri		<0.001#
Tedavi memnuniyeti - görsel analog ölçeği (FAS) (İkincil)
	1195	1189
Ortalama başlangıç	4.87	4.82
Başlangıçtan olan ortalama değişim f	1.25	2.01
Plasebodan olan ortalama fark f (%95 GA)		0.76 (0.52, 1.01)
p-değeri		<0.001*

Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA) çalışmalarından oluşmuştur.

f Başlangıç, cinsiyet ve çalışma için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

*    Çeşitlilik (çokluk) ayarlaması olmaksızın 0.05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük

#    Çeşitlilik (çokluk) ayarlamasının olduğu 0.05 seviyesinde plasebo ile kıyasla istatiksel olarak anlamlı üstünlük. FAS: Tam analiz seti; çift kör çalışma ilacından en az 1 doz alan ve başlangıçta ve en az 1 başlangıç soması ziyarette bir idrar yapma ölçümünün olduğu tüm randomize hastalar.

FAS-I: Başlangıçta en az 1 inkontinans epizotu olmuş olan FAS altkümesi.

GA: Güven aralığı.

Tablo 2: 046, 047 ve 074 Çalışmaları için Tedavi Sonunda Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlamın Noktalan

Parametre	Çalışma 046			Çalışma 047		Çalışma 074
	Plasebo Mirabegron 50 mg		Tolterodin ER 4 mg	Plasebo Mirabegron 50 mg		Plasebo Mirabegron 50 mg
24 saat içindeki inkontinans epizotlannın ortalama sayısı (FAS-I) (Eş-birincil)
	291	293	300	325	312	262	257
Ortalama başlangıç	2.67	2.83	2.63	3.03	2.77	2.43	2.51
Başlangıçtan olan ortalama değişim	-1.17	-1.57	-1.27	-1.13	-1.47	-0.96	-1.38
Plasebodan olan ortalama fark f		-0.41	-0.10		-0.34		-0.42
%95 Güven aralığı		(-0.72, -0.09)	(-0.42, 0.21)		(-0.66, -0.03)		(-0.76, -0.08)
p-değeri		0.003#	0.11		0.026#		0.001#
24 saat içindeki idrar yapma sayısının ortalaması (FAS) (Eş				-birincil)
	480	473	475	433	425	415	426
Ortalama başlangıç	11.71	11.65	11.55	11.51	11.80	11.48	11.66
Başlangıçtan olan ortalama değişim	-1.34	-1.93	-1.59	-1.05	-1.66	-1.18	1.60
Plasebodan olan ortalama fark f		-0.60	-0.25		-0.61		-0.42
%95 Güven aralığı		(-0.90, -0.29)	(-0.55, 0.06)		(-0.98, -0.24)		(-0.76, -0.08)
p-değeri		<0.001#	0.11		0.001#		0.015#
İdrar yapma başına ortalama yapılan idrar hacmi (ml) (FAS) (İkincil)
	480	472	475	433	424	415	426
Ortalama başlangıç	156.7	161.1	158.6	157.5	156.3	164.0	159.3
Başlangıçtan olan ortalama değişim	12.3	24.2	25.0	7.0	18.2	8.3	20.7

Plasebodan olan ortalama fark f		11.9	12.6		11.1		12.4
%95 Güven aralığı		(6.3, 17.4)	(7.1, 18.2)		(4.4, 17.9)		(6.3, 18.6)
p-değeri		<0.001#	<0.001*		0.001#		<0.001#
Ortalama aciliyet seviyesi (FAS) (İkincil)
	480	472	473	432	425	413	426
Ortalama başlangıç	2.37	2.40	2.41	2.45	2.45	2.36	2.41
Başlangıçtan olan ortalama değişim	-0.22	-0.31	-0.29	-0.08	-0.19	-0.15	-0.29
Plasebodan olan ortalama fark f		-0.09	-0.07		-0.11		-0.14
%95 Güven aralığı		(-0.17, -0.02)	(-0.15, 0.01)		(-0.18, -0.04)		(-0.22, -0.06)
p-değeri		0.018*	0.085		0.004*		0.001}
24 saat içindeki acil inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (İkincil)
	283	286	289	319	297	256	251
Ortalama başlangıç	2.43	2.52	2.37	2.56	2.42	2.24	2.33
Başlangıçtan olan ortalama değişim	-1.11	-1.46	-1.18	-0.89	-1.32	-0.95	-1.33
Plasebodan olan ortalama fark f		-0.35	-0.07		-0.43		-0.39
%95 Güven aralığı		(-0.65, -0.05)	(-0.38, 0.23)		(-0.72, -0.15)	& Paylaş Çıktı Al Son güncellenme: 17-02-2023 Yan Etki Bildir Ad Soyad E-Mail Telefon Yan Etki Detayı Gebelik Kategorileri × Sizlere daha iyi bir ziyaret deneyimi sunabilmek icin sitemizde çerezler kullanılmaktadır. Kullanmaya devam ettiğinizde çerezler ile toplanan verileriniz Gizlilik Sözleşmesi'nde belirtilen amaçlar ve yöntemlerle mevzuatına uygun olarak kullanılacaktır. Anladım