1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AVİRAVİR 0.5 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Entekavir monohidrat 0,5325 mg

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat 120.208 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Beyaz, üçgen, film kaplı tablet

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1    Terapötİk endikasyonlar

AVİRAVİR,

•    aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

•    dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmedİği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naİf hastalar: önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg’dır.

Lamlvudine yanıt vermeyen hastalar için (örn; lamivudin tedavisi sırasında hepatit B viremi hikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarak bilinen] mutasyonları bulunanlarda) önerilen doz aç kamına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg’dır. (Bkz. Bölüm 4.4)

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için Önerilen doz günde bir kere 1 mg’dır ve aç kamına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamlvudine dirençli hepatit B hastaları için Bölüm 4.4’e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

-    HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

-    HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez. Uygulama şekli:

AVİRAVİR oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg’dır. Aviravir, lamivudine-dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında aç kamına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:    Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir.

Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, AVİRAVİR oral solüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen AVİRAVİR dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk)	AVİRAVİ1	i dozajı*
	Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar	Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı
>50	Günde bir kere 0.5 mg	Günde bir kere I mg
30-49	Günde bir kere* 0.25 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere 0.5 mg
10-29	Günde bir kere* 0.15 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere* 0.3 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD**	Günde bir kere* 0.05 mg VEYA 5-7 günde bir 0.5 mg	Günde bir kere* 0.1 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg

* 0.5 mg’dan daha düşük dozlar için Entekavir oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir. ** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda AVİRAVİR dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon: 16 yaşından küçük hastalarda AVİRAVİR’in güveniiliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: AVİRAVİR dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk: Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali: Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolİk/laktik asİdoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmeziiği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (Özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B’nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B*de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT’da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT’daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastalan veya siroz hastalan hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompcmse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (Bkz. Bölüm 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Chiİd-Turcotte-Pugh (CTP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski de daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuar parametreler yakından gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

H1V ile koenfeksivon: AVİRAVİR, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde AVİRAVİR kullanıldığında, HlV’e direnç gelişimi potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, aynı zamanda yüksek aktiviteli antiretrovirai tedavisi (HAART) görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda AVİRAVİR tedavisi önerilememektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3). AVİRAVİR HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları: Entekavirin karaciğer transplantı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplantı alıcılarında, AVİRAVİR tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksivon: Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz: Bu İlaç 1 mg’lık günlük doz başına 120.208 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (Bkz. Bölüm 5.2), AVİRAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksİl fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. AVİRAVİR bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler yönünden yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında fannakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez. Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır (Bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik populasyon: Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyona! ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

AVİRAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.

AVIRAVIR emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün’de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün’de insanlardakinin >165 katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1 mg/gün) (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVİRAVİR’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

4.8    istenmeyen etkiler

a.    Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b.    Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilİk profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktoit reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alman ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavİr ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seç İlmiş advers etkilerin tanımı

Laboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5’inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1,’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS (Normal Üst Sınır)’tn ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında aibumln değeri < 2,5 mg/dl, % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4’ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS’ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4’ünde NÜS’ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde NÜS’ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki > 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatıt B’de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Nükleosİd-naif hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6’sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10’unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naif hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86’sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popiilasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim: hastaların 1 mg/gün entekavir (n -102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi gören hastalarda h. Advers reaksiyonların tablolu listesfne ilave olarak bir advers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş. (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69’du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS’ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%’inin ALT’ları başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS’ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30’unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl’dan daha az, % 10’unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20’sinin trombositleri 50,000/mm³’ün altına düşmüştür.

H1V ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HA ART (yüksek aktİviteli antİretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki H1V/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur {Bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25’i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların - %5’İ) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 ıng’a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. Tntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforİllenir. İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA’dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP’nin Kİ değeri 0,0012 pM’dir. Entekavir-KP a, P ve 8 selüler polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 pM’dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Kj> 160 pM).

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavirin LVD dirençli HBV’ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 pM’dir (0.010-059 pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l’e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite görülmemiştir (ECso değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V’de adefovire dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila > 10 pM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M1841 sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstİtüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur {Bkz. Bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamlvudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavirin anti-HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmax değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRJTnın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV’ye göre, revers transkrİptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavİre karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250’nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, 1, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM2501, L veya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250 rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000’den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulgulan ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV İle enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nckro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar İçin yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (> 10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 logıo kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA < 400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naif hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere	Günde bir kere	Günde bir kere	Günde bir kere
	ETV 0.5 mg	LVD 100 mg	ETV 0.5 mg	LVD 100 mg
	314 a	314 a	296 a	287 a
Histolojik İyileşme b	%72*	%62	%70*	%61
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%39	% 35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	% 12	%15
	354	355	325	313
Viral yük azalması (iogıo kopya/ml)	-6.86*	-5.39	-5.04	-4.53
Saptanamayan HBV DNA (PCR’ye göre <300 kopya/ml)c	%67*	%36	%90	%72
ALT normalİzasyonu (< 1 kat NÜS)	%68*	%60	%78*	%71
HBeAg Serokonversiyonu	%21	%18

*lamuvidin < 0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enllamaluar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLÖQ 0 300 kopya/ml)

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85’iııin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere entekavir 1 mg’a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

	Lamivudine dayanıklı hastalar
	HBeAg pozitif (çalışma 026)
	Günde bir kere ETV 1.0 mg	Günde bir kere LVD 100 mg
	124 a	116 a
Histolojik iyileşme b	%55*	%28
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%34*	% 16
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%11	% 26
	141	145
Viral yük azalması (İogıo kopya/ml)c	-5.11*	-0.48
Saptanamayan HBV DNA (PCR’ye göre < 300 kopya/ml)c	%19*	%l
ALT norm al İ zasy onu (< 1 kat NÜS)	%61*	%15
HBeAg Serokonversiyonu	%8	%3

*lamivudin < 0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/ml)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA’ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS’tür (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid-naif çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2’lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır, Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2’dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81’i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39’u PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79’unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68’inde ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu İçin %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84’tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96’sı ve lamiduvin ile tedavi edilen hastaların %64’ü, dozlamanın sonunda PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %2Tinde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022’de entekavire yanıt verenlerin %75’inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73’ünde (68/93); çalışma 027’de ise entekavire yanıt verenlerin %46’sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %3Tinde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)’sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)’inin Ishak fıbroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fıbroz skorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)’İnde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fıbroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçta medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS’ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakler çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n= 141) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HbeAg serokonversiyonu için %17’lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40 PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25’i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5’i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dİpivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59’du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli’nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23’tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 iogıo kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyoniarı vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA’da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

	24. hafta		48. hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez
	100	91	100	91
HBV DNAa
Saptanamayan HBV DNAoram (<300 kapya/ml)b	49% *	3 6%	57%*	20%
Başlangıçtan beri ortalama değişiklik (logıo kopya/ml)	-4.48*	-3.40	-4.66	-3.90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru bc	66%	71%	61%	67%
MELD skorunda Başlangıçtan İtibaren ortalama değişiklik d	-2.0	-0.9	-2.6	-1.7
HBsAg kaybı h	1%		5%
Normalleşen:e
ALT (< 1 X NÜS)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (> 1 X NAS)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (< 1 XNÜS)b	12/75 (16%)	10/65(15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

^a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml).

^b NC=E (bitİrmeycn=başarıs]z). tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advcrs olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir, (örn., HBV DNA > 300 kopya/ml) ^t;CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. ^d Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV’de 17.1, adefovir dipivoksilde 15.3’tü. ^e Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla * p<0.05

NÜS= normal üst sınır. NAS=normal alt sınır.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12% (12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonlan olan hastalardan entekavir alanların %44’ünün, adefovir alanların ise %20’sinin HBV DNA’lan 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAARTalan HIV/HBV ko-infekte özel hastapopülasyonlart: çalışma 038 H1V ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HlV’e (H1V RNA < 400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat içermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudin tedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³’lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24. haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 logıo kopya/ml’iik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar