Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Soluk mavi ila pastel mavi arası, bir yüzünde “14” ve diğer yüzünde kurumsal logo basılı, beşgen film kaplı tabletler.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AUBAGIO, relaps remitting multipl sklerozu (MS) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (Etkinliğin belirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfen bölüm 5.1’e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

Pozoloji:

AUBAGIO’nun önerilen dozu günlük 14 mg’dır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral kullanım içindir. Tabletler su ile bütün halinde yutulmalıdır. AUBAGIO yemekten önce veya sonra alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya ciddi böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize girmeyen hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize giren hastalar değerlendirilmemiştir. Teriflunomld, bu popülasyonda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Teriflunomld, ciddi karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediatrik popülasyon

10 ila 18 yaşından küçük çocuklarda AUBAGIO’nun güvenlilik ve etkililiği henüz saptanmamıştır. Multipl sklerozun tedavisine yönelik olarak doğumdan itibaren 10 yaşma kadar olan çocuklarda teriflunomid kullanımı mevcut değildir.

Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle AUBAGIO, 65 yaş ve üzeri hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

-    Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık

-    Ciddi karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda (Child-Pugh sınıf C)

-    Gebe kadınlar veya teriflunomid tedavisi sırasında ve plazma düzeyleri 0.02 mg/1 üzerinde olduğu sürece sonrasında güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanmayan doğum potansiyeline sahip kadınlar (bkz. bölüm 4.6). Tedaviye başlamadan önce gebelik dışlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

-    Emziren kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6)

-    Ciddi bağışıklık yetmezliği durumlanna sahip hastalarda, öm. AIDS.

-    Ciddi derecede azalmış kemik iliği fonksiyonuna veya ciddi anemi, lökopeni, nötropeni veya trombositopeniye sahip hastalarda

-    İyileşene kadar ciddi aktif enfeksiyona sahip hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4)

-    Bu hasta grubundaki klinik deneyim yetersiz olduğundan ciddi böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize giren hastalarda

-    Ciddi hipoproteinemiye sahip hastalar, öm. nefrotik sendrom,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce şunlar değerlendirilmelidir:

•    Kan basıncı

•    Alanin aminotransferaz (ALT/SGPT)

•    Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kan hücre sayımı.

Tedavi sırasında

Teriflunomid tedavisi sırasında şunlar değerlendirilmelidir:

•    Kan basıncı

•    Alanin aminotransferaz (ALT/SGPT)

•    Tedavi sırasındaki belirti ve semptomlara (örn. enfeksiyon) dayanarak tam kan hücre sayımı yapılmalıdır.

Hızlandırılmış eliminasvon prosedürü

Teriflunomid, plazmadan yavaşça atılır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü olmadan, 0.02 mg/1’nİn altında plazma konsantrasyonlarına ulaşmak ortalama 8 ay sürer, ancak madde klerensindeki ayrı varyasyon nedeniyle bu süre 2 yıla kadar çıkabilir. Teriflunomldin bırakılmasından sonra herhangi bir zamanda hızlandırılmış eliminasyon prosedürü kullanılabilir (prosedür ayrıntıları için Bölüm 4.6 ile 5.2’ye bakınız).

Hepatik etkiler

Teriflunomid alan hastalarda karaciğer enzimlerinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar, çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir.

Karaciğer enzimleri teriflunomid terapisine başlamadan önce, tedavinin ilk 6 ayı boyunca iki haftada bir ve tedavi sonrasında her 8 haftada bir ya da açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renkli üre gibi klinik belirti ve semptomlarla gösterildiği şekilde değerlendirilmelidir. Normal üst limitin 2 ve 3 katı olan ALT (SGPT) artışları için, haftalık izleme gerçekleştirilmelidir. Karaciğer hasanndan şüphelenilmesi durumunda Teriflunomid tedavisi kesilmelidir; artan karaciğer enzimlerinin (ULN’nin 3 katından yüksek) doğrulanması durumunda teriflunomid tedavisinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Önceden karaciğer hastalığı olan hastalar, teriflunomid alırken artan karaciğer enzimleri geliştirmeye ilişkin yüksek riske sahiptir ve karaciğer hastalığının belirtilerine ilişkin olarak yakından İzlenmelidir.

Tıbbi ürün, yüksek miktarlarda alkol tüketen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Teriflunomid proteine oldukça bağımlı olduğundan ve bağlanma, albümin konsantrasyonlarına bağlı olduğundan, bağlanmayan plazma teriflunomid konsantrasyonlarının, neffotik sendromda olduğu gibi hipoproteİnemili hastalarda artmasını beklenebilir. Teriflunomid ciddi hipoproteinemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan basıncı

Teriflunomid tedavisi sırasında kan basıncı artışı görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Teriflunomid tedavisinin başlangıcından önce ve sonrasında periyodik olarak kan basıncı kontrol edilmelidir. Kan basmcı artışı teriflunomid tedavisi öncesince ve sırasında uygun bir şekilde yönetilmelidir.

Enfeksiyonlar

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon giderilene kadar teriflunomid tedavisinin başlangıcı ertelenmelidir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, teriflunomid ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ancak AUBAGIO’nun immunomodülatör etkisine bağlı olarak, hastada ciddi bir enfeksiyonun gelişmesi durumunda, AUBAGIO tedavisinin askıya alınması düşünülmeli ve terapiye yeniden başlamadan önce fayda ve riskler değerlendirilmelidir. Uzun yarılanma ömrü nedeniyle, kolestiramin veya kömür ile hızlandırılmış eliminasyon düşünülmelidir.

AUBAGİO alan hastalara, enfeksiyonun etkilerini bir hekime bildirmeleri söylenmelidir. Aktif akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) giderilene kadar AUBAGİO tedavisine baslamamalıdır.

Klinik çalışmalarda sistematik olarak tüberküloz izlemesi gerçekleştirilmediğinden latent tüberküloz enfeksiyonuna sahip hastalarda AUBAGIO’nun güvenliği bilinmemektedir. Tüberküloz izlemesinde pozitif sonuç alan hastalar için, AUBAGİO tedavisinden önce hastalar standart tıbbi uygulama ile tedavi edilir.

Solunuma bağlı reaksiyonlar

Klinik deneylerde teriflunomid ile hiçbir interstisyel akciğer hastalığı (ILD) vakası rapor edilmemiştir. Ancak, ana bileşik olan leflunomid tedavisi sırasında potansiyel olarak ölümcül bir hastalık olan ILD rapor edilmiştir. ILD, terapi sırasında akut olarak ortaya çıkabilir; leflunomid tedavisi sırasında ILD geçmişi olan hastalarda risk yüksektir.

Sürekli Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomlar, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha ayrıntılı incelemenin nedeni olabilir.

Hematolojik etkiler

Taban çizgisinden %15’ten az olan ve beyaz kan hücre sayısını etkileyen ortalama bir azalma gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Önlem olarak, tedaviye başlamadan önce diferansiyel beyaz kan hücre sayımı ve plateletlerİ de kapsayan güncel bir tam kan sayımı mevcut olmalı ve klinik belirti ve semptomlarla (örn., enfeksiyonlar) gösterildiği şekilde AUBAGİO terapisi sırasında tam kan sayımı değerlendirilmelidir.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenİsi olan hastalar ile kemik iliği fonksiyonu bozulmuş hastalar veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda, hematolojik bozukluk riski yüksektir. Böyle etkilerin ortaya çıkması durumunda, teriflunomidin plazma düzeylerini düşürmek için hızlandırılmış eliminasyon prosedürü (yukarı bakınız) değerlendirilmelidir. Pansitopeni dahil olmak üzere ciddi hematolojik reaksiyonlann söz konusu olması durumunda, AUBAGİO veya herhangi bir konkomitant miyelosüpresif tedavi kesilmeli ve teriflunomid hızlandırılmış eliminasyon prosedürü değerlendirilmelidir.

Cilt reaksiyonları

Klinik deneylerde teriflunomid ile hiçbir ciddi cilt reaksiyonu vakası rapor edilmemiştir. Ana bileşik olan leflunomid ile tedavi edilen hastalarda, çok nadir Stevens-Johnson sendromu vakaları veya toksik epidermal nekroliz rapor edilmiştir.

Ülseratif stomatit durumunda, teriflunomid uygulaması kesilmelidir. Ciddi yaygın majör cilt reaksiyonlarına (Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz-Lyell sendromu) ilişkin şüphe uyandıran cilt reaksiyonlarının ve/veya mukozal reaksiyonlann gözlenmesi durumunda, teriflunomid ve olası olarak bağlantılı olan tüm diğer tedaviler kesilmeli ve hızlandınlmış prosedür derhal başlatılmalıdır. Böyle durumlarda hasta teriflunomide tekrar maruz bırakılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Periferik nöropati

AUBAGİO alan hastalarda periferik nöropati vakalan rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). AUBAGIO’nun kesilmesinden sonra çoğu hastanın durumu iyiye gitmiştir. Ancak, final sonuç açısından geniş bir değişkenlik söz konusudur, bazı hastalarda nöropati giderilirken bazı hastalarda kalıcı semptomlar oluşmuştur. AUBAGİO alan bir hastada doğrulanmış periferik nöropatinin gelişmesi durumunda, AUBAGİO terapisinin kesilmesi ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü yapılması değerlendirilmelidir.

Aşılama

Bir klinik çalışmada, teriflunomid ile tedavi edilen hastalar mevsimsel grip aşısına karşı uygun immun tepkileri ortaya çıkmış olup bu durum, bağışıklık artırıcı aşıya verilen tepkinin korunmasıyla tutarlıdır. Hastalar, sero koruma ile tutarlı olarak aşı sonrası antikor titrelerine ulaşmıştır. Neopatoj enlere yönelik primer immun tepkisiyle ilgili olarak aşıların etkililiği ve güvenliğine ilişkin herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Canlı atenüe aşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle bu kullanımdan kaçınılmalıdır.

Immunosüpresif veya immunomodülatör terapiler

Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğundan, teriflunomidin leflunomid ile birlikte uygulanması önerilmemektedir,

MS tedavisi için kullanılan antineoplastik veya immunosüpresif terapilerin birlikte uygulanması değerlendirilmemiştir. Teriflunomidin konkomitant olarak bir yıla kadar interferon beta veya glatiramer asetat ile uygulandığı güvenlilik çalışmaları herhangi bir spesifik güvenlilik endişesini ortaya çıkarmamıştır; ancak teriflunomid monoterapisi ile karşılaştın ldığında daha yüksek advers reaksiyon oranı gözlenmiştir. Multipl sklerozun tedavisinde bu kombinasyonlann uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir,

AUBAGIO’va veya AUBAGlO’dan geçiş

Teriflunomidin interferon beta veya glatiramer asetat İle konkomitant olarak uygulanmasına ilişkin klinik verilere dayanarak, interferon beta veya glatiramer asetat sonrasında teriflunomide başlarken veya teriflunomid sonrasında interferon beta veya glatiramer asetata başlarken herhangi bir bekleme süresi gerekli değildir.

AUBAGIO’ya derhal başlanması durumunda natalizumabın uzun yanlanma ömrü nedeniyle, natalizumabın kesilmesinden 2-3 ay sonraya kadar konkomitant maruziyet ve dolayısıyla konkomitant immun etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle, hastalarda natalizumabdan AUBAGIO’ya geçerken dikkat edilmelidir.

Fingolimodun yarılanma ömrüne dayanarak, fıngolİmodun kesilmesinden sonra sirkülasyondan temizlenme için tedavisİz 6 haftalık bir süre ve lenfositlerin normal aralığa dönmesi için de 1 - 2 aylık bir süre gereklidir. Bu sürede AUBAGIO’ya başlanması fıngolimoda konkomitant maruziyete neden olacaktır. Bu, immun sistemi üzerinde başka bir etkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir.

MS hastalarında, medyan Uaz 14 mg’lık tekrar dozları sonrasında yaklaşık 19 gündü. AUBAGIO tedavisinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmesi durumunda, 5 yarılanma ömrü aralığı sırasında (bazı hastalarda daha yüksek olmasına rağmen yaklaşık 3.5 ay), diğer terapilere başlanması AUBAGIO’ya konkomitant maruziyete neden olacaktır. Bu, immun sistemi üzerinde başka bir etkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir.

Laktoz

AUBAGIO tabletler laktoz içerdiğinden, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Di Ser maddelerin Teriflunomid üzerine farmako kinetik etkileşimleri

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon İle minör bir yol söz konusudur.

Potent sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri: Bir CYP2B6, 2C8, 2C9, 209, 3A indükleyicisi ve P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılannın indükleyicisi olan Rifampisİn’in tekrarlı dozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte uygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur. Rifampisin ile karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ve St. John’s Wort gibi diğer bilinen potent CYP ve taşıyıcı indükleyicileri, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid alan hastaların, kolestiramin veya aktif kömür ile tedavi edilmesi önerilmemektedir, çünkü hızlandırılmış eliminasyon istenmemesi durumunda bu tedavi, plazma konsantrasyonlarında hızlı ve anlamlı bir azalmaya neden olur. Mekanizmanın teriflunomidin enterohepatik geri çevirimi ve/veya gastrointestinal diyalizinin kesilmesi ile ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Teriflunomid’in diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleri Teriflunomidin CYP2C8 substratı repagiinid üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozları sonrasında ortalama repagiinid C_mak_S ve EAA değerinde bir artış (sırasıyla 1.7 ve 2.4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP2C8’in inhibİtÖrü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repagiinid, paklitaksel, pioglitazone veya rosiglitazone gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif 0.03 mg etinilestradiol ve 0.15 mg levonorgestrel üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozları sonrasında ortalama etinilestradiol C_maks ve EAAo-24 ’ünde (sırasıyla 1.58 ve 1.54 kat) ve levonorgestrel C_mak_s ve EAAo-24 ’ünde (sırasıyla 1.33 ve 1.41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oral kontraseptif ilaçlarının etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılan oral kontraseptif ilaçlarının türü ve dozu göz Önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı kafein üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C_mak_S ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 oranında düşürmüş olup; bu da teriflunomidin in vivo olarak CYP 1 A2’nin zayıf bir İndükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYPİA2 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofılin ve tizanidin), teriflunomid bu ürünlerin etkililiğinin azalmasına neden olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur; bu da teriflunomidin CYP2C9’un bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını göstermektedir. Varfarinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında teriflunomid varfarin ile birlikte uygulandığında pik uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) %25’lİk bir düşüş gözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikte uygulandığında, yakın INR takibi ve izlemesi önerilmektedir.

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisi Teriflunomidin tekrarlı dozları sonrasında ortalama sefaklor Cmaks ve EAA değerinde bir artış (sırasıyla 1.43 ve 1.54 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin in vivo olarak 0AT3’ün inhibitörü

olduğunu göstermektedir. Bu nedenle teriflunomidin sefaklor, benzilpenisilin, siprofloksasin, indometasin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibi OAT3 substratları ile birlikte uygulanması durumunda dikkat edilmesi önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATPİB1/B3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozları sonrasında ortalama rosuvastatin C_mak_S ve EAA değerinde (sırasıyla 2.65 ve 2.51 kat) bir artış olmuştur. Ancak, plazma rosuvastatin maruziyetindeki bu artışın HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde görünür bir etkisi olmamıştır. Rosuvastatine yönelik olarak teriflunomid ile birlikte uygulanması için %50’lik bir doz azaltımı önerilmektedir. Diğer BCRP (örn., metotreksat, topotesan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi (öm. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) substratları için, teriflunomidin konkomitant uygulaması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Hastalar, tıbbi ilaçlara aşın maruz kalmaya ilişkin belirti ve semptomlara yönelik olarak yakından izlenmeli ve bu tıbbi ürünlerde doz azaltımı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadıniar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve teriflunomid plazma düzeyleri 0.02 mg/1 üzerinde olduğu sürece tedavi sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmak zorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünü bırakma veya değiştirmeye ilişkin tüm planlan tartışmalıdır.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenİlmesine neden olan başka bir nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmeli ve testin pozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır. Aşağıda tanımlanan hızlandınlmış eliminasyon prosedürü İle ilk regl gecikmesinde teriflunomidin kan düzeyinin hızlıca düşürülmesi, fetüsteki riski düşürebilir.

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, ilaç kesilmelidir ve 0.02 mg/l’nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandınlmış eliminasyon prosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandınlmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0.02 mg/l’nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazı hastalarda 0.02 mg/l’nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle, kadın gebe kalmaya çalışmadan önce teriflunomid plazma konsantrasyonlan ölçülmelidir. Teriflunomid plazma konsantrasyonunun 0.02 mg/l’nin altında olduğu belirlendiğinde, plazma konsantrasyonu en az 14 günlük bir süre sonrasında tekrar belirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altındaysa, fetüse yönelik herhangi bir risk beklenmez.

Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen RUHSAT SAHİBİ veya yerel temsilcisi ile irtibata geçin (Bkz. Bölüm 7).

Hızlandınlmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

•    11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır, kolestiramin 8 g’ın İyi tolere edilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

•    alternatif olarak, 11 gün boyunca her 12 saatte bir 50 g aktif toz kömür uygulanır.

Ancak, hızlandırılmış eliminasyon prosedüründen sonra en az 14 günlük bir sürede 2 ayrı test ile doğrulama ve 0.02 mg/riik plazma düzeyinin ilk ortaya çıkışı ve fertilizasyon arasında bir buçuk aylık bir bekleme süresi gereklidir.

Hem kolestiramin hem de aktif toz kömür, östroj enlerin ve progestojenin emilimini etkileyebilir; öyle ki kolestiramin veya aktif toz kömür ile hızlandırılmış eliminasyon prosedürü sırasında oral kontraseptifler ile güvenilir doğum kontrol garanti olmayabilir. Alternatif kontraseptif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Teriflunomidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Teriflunomid, gebelik sırasında uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olabilir. Teriflunomid, gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Erkeklerde kullanım

Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisitesi düşük olarak düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Teriflunomid anne sütünde AUBAGIO’nun terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı taktirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

AUBAGIO emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmaların sonuçlan, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). insanlara ilişkin yeterince veri olmamasına rağmen, erkek ve kadın fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AUBAGIO araç ve makine kullanımı üzerinde hiç etkiye sahip değildir ya da önemsiz bir etkiye sahiptir.

Ana bileşik olan leflunomid ile rapor edilen baş dönmesi gibi advers reaksiyonlann söz konusu olması durumunda, hastanın konsantre olma ve düzgün tepki verme yetisi zarar görmüş olabilir. Bu durumda hastalar araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tekrarlayan multipl sklerozu (Tekrarlayan Multipl Skleroz, RMS) olan hastalarda İki plasebo kontrollü çalışmada (teriflunomid 7 mg ve teriflunomid 14 mg için sırasıyla 429 ve 415 hasta) ve bir aktif karşılaştırma çalışmasında (her bir teriflunomid tedavi grubunda 110 hasta) medyan 2 yıllık bir süre boyunca günde bir kez olmak üzere toplam 1064 hasta (539 kişi teriflunomid 7 mg, 525 kişi teriflunomid 14 mg) teriflunomide maruz bırakılmıştır.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini göz önünde bulundurmak uygun olabilir.

Plasebo kontrollü toplu analiz, Tekrarlayan Multipl Sklerozu olan ve günde bir kez teriflunomid ile tedavi edilen 844 hastaya dayanmaktadır. Bu güvenlilik popülasyonu dahilinde, teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak rapor edilen advers reaksiyonlar şunlardır: grip, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, parestezi, diyare, ALT’de artış, bulantı ve alopesi. Genel olarak diyare, bulantı ve alopesİ hafif ile orta derece arasında ve geçicidir ve seyrek olarak tedavinin kesilmesine neden olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Plasebo kontrollü çalışmalarda AUBAGIO ile rapor edilen advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdaki düzen kullanılarak tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 İla <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000’e); çok seyrek (< 1 /10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

			•’ > • ( ;
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar (bkz. bolüm 4.4)	Grip, Üst solunum yolu enfeksiyonu, İdrar yolu enfeksiyonu	Bronşit, Sinüzit, Faranjit, Sistit, Viral gastroenterit, Oral herpes, Diş enfeksiyonu, Larenjit, Ayak mantarı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni (bkz. bölüm 4.4)	Anemi, Hafif trombositopeni (platelet <100G/1)
Bağışıklık sistemi hastalıktan		Hafif alerjik reaksiyonlar
Psikiyatrik hastalıkları		Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Parestezi	Siyatik, Karpal tünel sendromu, Aşırı duyarlılık (hiperestezi), Nevralji, Periferik nöropati
Vasküter hastalıkları		Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları					İnterstisyel akciğer hastalığı*
Gastrointestinal	Diyare,	Kusma,			Pankreatİt*
hastalıkları	Bulantı	Diş ağnsı

Deri ve deri alt doku hastalıkları	’aagaMraHBaBBi Ü t. i Alopesi	Döküntü, Akne
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kas-iskelet ağrısı, Miyalji
Böbrek ve idrar hastalıkları		Polaküri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Menoraji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Ağrı
Araştırmalar	Alanin aminotransferaz (ALT) artışı (bkz. bölüm 4,4)	Gamma glutamll transferaz (GGT) artışı (bkz. bölüm 4.4) , aspartat aminotransferaz artışı (bkz. bölüm 4.4) , kilo kaybı, nötrofıl sayısmda azalma (bkz. bölüm 4.4), Akyuvar sayısında azalma (bkz. bölüm 4.4)
Yaralanma ve zehirlenme L-r-:-—:-1		Post-travmatik ağrı

Yalnızca leflunomid verilerine dayanarak

Secilen advers reaksiyonların tanımı Alopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %4.3 İle karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %15.2’sinde saç dokusu değişikliği İle bağlı veya bağlı olmaksızın saç incelmesi, azalan saç yoğunluğu, saç kaybı olarak rapor edilmiştir. Çoğu vaka, saç derisi üzerinde dağılmış veya genel olarak tanımlanmıştır (rapor edilen tam saç kaybı yoktur) ve çoğunlukla ilk 6 ay meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 63 hastanın 57’sinde (%90) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo grubunda %0 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1.4’tü.

Hepatik etkiler

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Taban çizgisi durumuna göre ALT artışı (laboratuvıır verilerine dayanarak) -Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenliük popülasyonu
	plasebo	Teriflunomid 14 mg
	(N=420)	(N=413)
>1 - <3 ULN	124/420 (%29.5)	205/413 (%49.6)
>3 - <5 ULN	15/420 (%3.6)	16/413 (%3.9)
>3 ULN	26/420 (%6.2)	25/413 (%6.1)
>5 ULN	11/420 (%2.6)	9/413 (%2.2)
>10 ULN	6/420 (%1.4)	4/413 (%1.0)
>5 - <20 ULN	9/420 (%2.1)	7/413 (%1.7)
>20 ULN	2/420 (%0.5)	2/413 (%0.5)
ALT >3 ULN ve TBILI >2 ULN

Transaminazda hafif artışlar, ULN’nin 3 katının altında veya 3 katına eşit ALT, plasebo İle karşılaştırıldığında teriflunomldle tedavi edilen gruplarda en sık görülen durumlardır. ULN’nin 3 katının üzerindeki veya daha yüksek artışların sıklığı, tedavi gruplan arasında dengelenmiştir. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin sona ermesinden sonra tersine çevrilebilirdir. İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

plasebo alan %17.8 ile karşılaştınldığında 14 mg/gün teriflunomid alan hastalann %18.6’sında sistolik kan basıncı > 140 mm Hg’ydi.

plasebo alan %2.6 ile karşılaştınldığında 14 mg/gün teriflunomid alan hastalann %4. Tinde sistolik kan basıncı > 160 mm Hg’ydi.

plasebo alan %17.1 ile karşılaştınldığında 14 mg/gün teriflunomid alan hastalann %20.3’ünde diastoük kan basıncı > 90 mm Hg’ydi.

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (%2.1) ile karşılaştınldığında teriflunomid 14 mg (%2.2) ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir. Her bir grubun %0.2’sinde ciddi fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkmıştır.

Hematolojik etkiler

AUBAGIO ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda beyaz kan hücresi (WBC) sayımını (taban çizgisi düzeyinden <%15, temel olarak nötrofıl ve lenfosit düşüşü) etkileyen ortalama bir düşüş gözlenmiş olup bazı hastalarda daha büyük bir düşüş gözlenmiştir. Ortalama sayımda taban çizgisinden düşüş ilk 6 haftada meydana gelmiş, ardından tedavi sırasında stabilize olmuştur, ancak düşük düzeylerdedir (taban çizgisinden %15’lik düşüşten düşük). Alyuvar hücresi (RBC) (<%2) ve platelet sayımları (<%10) üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

Perİferik nöropati

Plasebo kontrollü çalışmalarda polinoropati ve mononöropati (örn., karpal tünel sendromu) dahil olmak üzere periferik nöropati, teriflunomid alan hastalarda plasebo alan hastalardan daha sık rapor edilmiştir. Pİvotal, plasebo kontrollü çalışmalarda, sinir iletimi çalışmaları ile doğrulanan periferik nöropati insidansı, 14 mg teriflunomid alan hastalarda %2.2 iken (685 hastadan 15’inde), plasebo alan hastalarda %0.6 (708 hastadan 4’ünde) olmuştur. Periferik

nöropati olan 7 ve teriflunomid 14 mg alan 4 hastada tedavi kesilmiştir. Bu hastalardan 2’sinde tedavinin kesilmesinden sonra iyileşme rapor edilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmeyen tümörler (kistler ve polipler dahil)

Klinik deney deneyiminde teriflunomid ile yüksek malignite riski görülmemektedir. Özellikle lenfoproliferatif bozukluklar olmak üzere malignite riski, bağışıklık sistemini etkileyen bazı diğer ajanların kullanımıyla artmaktadır (sınıf etkisi).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya intoksikasyonu ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı deneklere 14 güne kadar uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidİn güvenlİlik profili ile tutarlıydı.

Yönetim

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 8 g’dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda, 11 gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilite nedenlerinden dolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışık günlerde verilmesi gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektİf immunosüpresanlar ATCKodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, antİenflamatuar özelliklere sahip olan ve baştan primidİn sentezi için gerekli olan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazmı (DHO-DH) selektif ve tersine çevrilebilir olarak inhibe eden immunomodülatör bir ajandır. Sonuç olarak, genişlemek için primidinin baştan sentezine ihtiyaç duyan bölünen hücrelerin çoğalmasını azaltmaktadır. Teriflunomidİn MS’te terapotik etkisini gösterdiği tam mekanizma henüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, lenfositlerin azalan sayısının aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayıları üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg, 0.3 x 10⁹/l’den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe neden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi sonuna kadar sürdürülmüştür.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcF aralığını uzatmaya İlişkin herhangi bir potansiyel göstermemiştir: teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyük zaman eşleşmeli ortalama fark, 3.45 ms olup, %90 Cl’nın üst sınırı 6.45 ms’ti.

Renai tubuler fonksiyonları üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 ila %30 aralığında ortalama düşüşler gözlenmiştir. Plasebo İle karşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosforustaki ortalama düşüş %10 civarındaydı. Bu etkilerin, renal tubuler atılmadaki artışla İlgili olduğu ve glomerüler fonksiyonlardaki değişiklikler ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

AUBAGIO’nun etkisi, RMS’li hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasında gösterilmiştir.

RMS’li toplam 1088 hasta, TEMSO’da 108 haftalık bir süre ile 7 mg (n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Girişte hastalar <5.5’lik Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı almışlardır.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 37.9’dur. Hastaların çoğunluğunda relaps remitting multipl skleroz (%91.5) vardır, ancak hastalann bir alt grubunda sekonder progresif (%4.7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3.9) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıldaki ortalama relaps sayısı, 1.4 olup, hastalann %36.2’sinde taban çizgisinde gadolinyum tutan lezyonlar vardı. Taban çizgisindeki medyan EDSS puanı 2.50’ydİ. 249 hasta (%22.9) taban çizgisinde > 3.5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldı. Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçlan Tablo 1 ’de verilmiştir.

RMS’li toplam 1169 hasta, TOWER’da son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg (n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir relaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Girişte hastalar <5.5’lik Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı almışlardır.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 37.9’dur. Hastaların çoğunluğunda relaps remitting multipl skleroz (%97.5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%0.8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1.7) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1.4’tü. Taban çizgisindeki gadolinyum tutan lezyonlar: veri yok. Taban çizgisindeki medyan EDSS puanı 2.50’ydi. 298 hasta (%25.5) taban çizgisinde > 3.5 EDSS puanı almıştır, ilk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,0 yıldı. Hastaların çoğu (%67.2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifıye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçlan Tablo Ede verilmiştir.

Tablo 1 - Temel Sonuçlar ( onaylı doz için, ITT popülasyonu)

	TEMSO çalışması		TOVVER çalışması
	Teriflunomid	Plasebo	Teriflunomid	Plasebo
	14 mg		14 mg
	358	363	370	388
Klinik Sonuçlar Yıllık relaps oranı	0.37	0.54	0.32	0.50
Risk farkı (CI%gs)	-0.17 (-0.26, -0.08)***		-0.18 (-0.27, -0.09)****
Relaps olmayan hafta ıos	%56.5	%45.6	%57.1	%46.8
Tehlike oram (CI%95)	0.72, (0.58, 0.89)**		0.63, (0.50, 0.79)****
3 aylık Sürekli Özürlülük İlerlemesi	%20.2	%27.3	%15.8	%19.7
hafta 10S
Tehlike oram (CI%9s)	0.70 (0.51,0.97)*		0.68 (0.47, 1.00)*
6 aylık Sürekli Özürlülük İlerlemesi	%13.8	%18.7	%11.7	%11.9
hafta 108
Tehlike oram (CI%95)	0.75 (0.50, 1.11)		0.84 (0.53, 1.33)
MR dönüm noktaları
BOD’deki değişiklik (i)	0.72	2.21
hafta 108
Plaseboyla İlgili	%67**
değişiklik
108. haftada Gd tutan
lezyonlann ortalama	0.38	1.18	Ölçülmedi
sayısı
Plaseboyla ilgili değişiklik (Cl%9s)	-0.80 (-1.20, -0.39)****
Tek aktif lezyonlann sayısı /tarama	0.75	2.46
Plaseboyla ilgili değişiklik (CI%çs)	%69, (%59; %77)****

pO.OOOl *** p<0.001 **p<0.01 * p<0.05 plasebo ile karşılaştırıldığında (1) BOD: hastalık yükü: ml’de toplam lezyon hacmi (T2 ve Tl hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO’da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük İlerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın tasanmı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl İçerisinde 2 veya daha fazla relaps ve beyin MR’ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde edilmediğinden TOWER’da benzer alt grup analizi yapılmamıştır.

Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, terapideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kafatası MR’ında en az 9 T2 hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl İle karşılaştınldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda veri mevcut değildir.

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkütan interferon beta-la’nın (önerilen haftada üç kez 44 pg dozunda) etkililiğiyle karşılaştınlmıştır. Başarısızlık riski (doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırak