1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ATROVENT® 250 mcg/2 mL Tek Dozluk Flakon İnhalasyon Solüsyonu

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tek dozluk 2 mL inhalasyon solüsyonu flakonu;

250 mikrogram ipratropium bromür anhidr’e eşdeğer,

261 mikrogram (8r)-3a-hidroksi-8-isopropil-1aH, 5aH-tropanyum bromür (±)-tropat monohidrat (= ipratropium bromür monohidrat) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tek dozluk flakon inhalasyon solüsyonu

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Dozaj, hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır ve hastaların tedavi sırasında tıbbi gözetim altında tutulması gerekir. Gerek akut gerekse idame tedavisi sırasında, önerilen günlük dozların aşılmaması tavsiye edilmektedir.

Eğer tedavi belirgin bir düzelme sağlamıyorsa veya hastanın durumu kötüleşiyorsa, yeni bir tedavi planının saptanması için doktora danışılmalıdır. Akut veya hızla kötüleşen dispne (nefes alıp vermede güçlük) durumunda, derhal bir doktora başvurulmalıdır.

Doktor tarafından başka türlü reçete edilmediği takdirde, aşağıdaki dozlar önerilmektedir:

1 tek dozluk flakon; bu doz hasta stabilize oluncaya kadar tekrarlanabilir.

Dozlar arasındaki süre, doktor tarafından belirlenebilir.

ATROVENT® bir inhale beta-agonist ile kombine halde uygulanabilir.

12 yaşından küçük çocuklarda 1 mg’ı geçen günlük dozlar, tıbbi gözetim altında verilmelidir.

6 yaşın altındaki çocuklar:

Bu yaş grubuna ilişkin bilgiler kısıtlı olduğu için, aşağıda tavsiye edilen dozlar tıbbi gözetim altında verilmelidir:

1 tek dozluk flakon; bu doz hasta stabilize oluncaya kadar tekrarlanabilir.

Dozlar arasındaki süre, doktor tarafından belirlenebilir.

ATROVENT® bir inhale beta-agonist ile kombine halde uygulanabilir.

Uygulama şekli:

Doğru bir uygulama için, lütfen kullanım talimatını dikkatle okuyunuz.

Tek dozluk flakonlar içinde bulunan solüsyon yalnızca, uygun nebülizatör cihazları ile inhalasyon şeklinde kullanılmak içindir ve oral yoldan alınmamalı, ya da parenteral yoldan uygulanmamalıdır.

2 mL’lik tek dozluk flakonlar serum fizyolojik ile 4 mL’lik bir son hacme kadar seyreltilebilir veya fenoterol inhalasyon solüsyonu ile birlikte kombine edilebilir.

ATROVENT® inhalasyon solüsyonu, piyasada bulunan çeşitli nebülizatör cihazları ile uygulanabilir. Başucu duvarında oksijen sisteminin mevcut olduğu durumlarda, solüsyonun en iyi uygulanma şekli, dakikada 6-8 litrelik bir akış hızı ile verilmesidir.

ATROVENT® inhalasyon solüsyonu, sekretomukolitik ilaçlar olan ambroksol inhalasyon solüsyonu, bromheksin inhalasyon solüsyonu ve fenoterol inhalasyon solüsyonları ile birlikte inhale edilmeye uygundur.

ATROVENT® tek dozluk inhalasyon solüsyonu ile koruyucu madde olarak benzalkonyum klorür içeren disodyum kromoglikat inhalasyon solüsyonları aynı nebülizatör içinde birlikte uygulanmamalıdır.

1. Nebülizatörü, imalatçısının ya da hekimin talimatları doğrultusunda kullanıma hazırlayınız.
2. Tek dozluk bir flakonu şeritten koparınız.
	(Şek. 1)

3. Tek dozluk flakonu, uç kısmını sertçe bükerek açınız.
	(Şek. 2)
4. Tek dozluk flakonun içeriğini, nebülizatörün rezervuarına (depo kısmına) sıkarak boşaltınız.
	(Şek. 3)
5. Nebülizatörün parçalarını birleştirip, önerildiği şekilde inhale ediniz.
6. Kullandıktan sonra, rezervuarda kalmış olabilecek solüsyonu atınız ve nebülizatörü, imalatçısının talimatları doğrultusunda temizleyiniz.

Tek dozluk flakonlar koruyucu madde içermediğinden, mikroplarla bulaşmayı önlemek amacıyla, flakonun açıldıktan hemen sonra kullanılması ve her uygulamada yeni bir flakonun açılması önem taşımaktadır. Kısmen kullanılmış, açılmış veya hasar görmüş tek dozluk flakonlar atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın üzerindeki çocuklarda 2 mg günlük dozun, 12 yaşın altındaki çocuklarda 1 mg günlük dozun üzerindeki dozlar, tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ATROVENT® uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir; bu şekilde nadiren deri döküntüleri, ürtiker, anjiyoödem, orofarenjiyal ödem, bronkospazm ve anafilaksi

vakaları görülmüştür. Bu gibi durumlarda uygun anti-alerjik ajanlar kullanılmalı ve gerekirse genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

ATROVENT® dar-açılı glokoma karşı predispoze olan ya da önceden üriner kanal çıkış obstrüksiyonu (örn. prostat hiperplazisi veya mesane boynu obstrüksiyonu) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kistik fibrozlu hastalar, gastrointestinal motilite bozuklukları gelişmesine daha meyilli olabilirler.

Oküler komplikasyonlar

Aerosol şeklindeki ipratropium bromürün tek başına veya bir adrenerjik beta2-agonist ile birlikte kullanıldığında göze temas etmesi sonucunda oküler komplikasyonlar (midriyazis, göz içi basıncında yükselme, dar-açılı glokom, göz ağrısı) geliştiği bildirilen izole vakalar vardır.

Konjonktivada konjesyon ve korneada ödem sonucu gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi, bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileri olabilir. Bu semptomlar herhangi bir kombinasyon şeklinde görülürse, miyotik damlalar ile tedaviye başlanmalı ve hemen bir uzman hekimin görüşü alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Beta-adrenerjikler ve ksantin preparatları, bronkodilatör etkiyi arttırabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi: ATROVENT®’in insanlarda, gebelik sırasındaki güvenirliği halen

gösterilmemiştir. Doğrulanmış bir gebelik süresince, ya da bir gebelik kuşkusunda ATROVENT® kullanımının yararları, doğmamış bebek üzerindeki olası tehlikelerine karşı tartılmalıdır. Preklinik çalışmalarda, insanlarda önerilen dozlardan belirgin ölçüde yüksek dozların inhalasyon yoluyla ya da intranazal olarak uygulanmasından sonra hiçbir embriyotoksik veya teratojenik etki görülmemiştir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi: ATROVENT®’in süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Yağda

çözünmeyen katerner katyonlar anne sütüne geçmekle birlikte, ipratropium bromürün inhalasyon yoluyla uygulandığında, bebekte önemli düzeylere ulaşabilme olasılığı çok uzaktır. Ancak birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, bebeğini emziren bir anneye ATROVENT® verilirken dikkatli olunması gereklidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Listelenen istenmeyen etkilerin birçoğu ATROVENT®’in antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir. İnhalasyon yoluyla uygulanan bütün ilaçlar gibi, ATROVENT® lokal irritasyon semptomlarına yol açabilir. Advers ilaç reaksiyonları, klinik araştırmalarda ve ilacın onay sonrası kullanım dönemindeki farmakovijilans çalışmalarında elde edilen verilerden tanımlanmıştır.

Klinik araştırmalarda en sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı, boğazda irritasyon, öksürük, ağız kuruluğu ve gastrointestinal motilite bozuklukları (konstipasyon, diyare ve kusma gibi), bulantı ve baş dönmesiydi.

Listelenen yan etkilerin sıklık oranları aşağıdaki gibidir:

> 1/10 > 1/100 ilâ < 1/10 > 1/1,000 ilâ < 1/100 > 1/10,000 ilâ < 1/1,000

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Çok seyrek

 

< 1/10,000, Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, anaflaktik reaksiyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, midriyazis, göz içi basıncında artış, glokom, göz ağrısı,

haleler görme, konjonktival hiperemi, korneada ödem Seyrek: Akomodasyon bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, supraventriküler taşikardi

Seyrek: Atriyal fibrilasyon, kalp hızında artış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Boğazda irritasyon, öksürük

Yaygın olmayan: Bronkospazm, paradoksal bronkospazm, laringospazm, farenjiyal ödem,

boğaz kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı, gastrointestinal motilite bozukluğu

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, kusma, stomatit, ağızda ödem

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, pruritus, anjiyoödem

Seyrek: Ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına özgü hiçbir semptom ile karşılaşılmamıştır. ATROVENT®’in geniş terapötik aralığı ve lokal olarak uygulandığı göz önüne alındığında, hiçbir ciddi antikolinerjik semptom beklenmez. Ağız kuruluğu, gözde akomodasyon bozuklukları ve kalp hızında artış şeklinde minör sistemik antikolinerjik aktivite belirtileri oluşabilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antikolinerjikler

ATC kodu: R03BB01

ATROVENT® (ipratropium bromür) antikolinerjik (parasempatolitik) özellikleri olan, bir katerner amonyum bileşiğidir. Klinik öncesi çalışmalarda, vagus sinirinden salıverilen transmitter ajan olan asetilkolinin etkilerini antagonize ederek, bu sinir aracılığıyla gerçekleşen refleksleri inhibe eden bir bileşik olarak görünmüştür. Antikolinerjikler, asetilkolinin bronş düz kasları üzerindeki muskarinik reseptörlerle etkileşimi sonucu meydana gelen hücre içi Ca++ konsantrasyonu artışını önlerler. Ca++ salıverilmesine, IP3 (inozitol trifosfat) ve DAG (diaçilgliserol)’den oluşan ikinci elçi sistemi aracılık etmektedir.

ATROVENT® (ipratropium bromür) inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak lokal ve akciğerlerde bölgeye özgü bir etkidir ve sistemik yapıda değildir.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda elde edilen veriler ATROVENT®’in (ipratropium bromür), havayolları mukus sekresyonu, mukosiliyer klerens ya da gaz alış-verişi üzerinde hiçbir zararlı etkisi olmadığını göstermektedir.

ATROVENT®’in astıma bağlı akut bronkospazm tedavisindeki bronkodilatör etkisi, erişkinler ve 6 yaşından büyük çocuklar üzerinde yürütülen çalışmalar ile gösterilmiştir. ATROVENT® bu çalışmaların çoğunluğunda, inhale bir beta-agonist ile kombine halde uygulanmıştı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

ATROVENT®’in terapötik etkisi, hava yolları içinde bir lokal aktivite sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bronkodilatasyon ve sistemik farmakokinetik parametrelerin zaman içindeki seyirleri, birbirine paralel gitmezler.

Emilim:

İnhalasyonu izleyerek, formülasyona ve inhalasyon tekniğine bağlı olmak üzere, genellikle dozun %10 ile %30’u akciğerde tutulur. Dozun büyük bölümü yutulur ve gastrointestinal kanala geçer.

Akciğerlerde tutulan doz bölümü, hızla dolaşıma geçer (dakikalar içinde).

Oral ve inhale ipratropium bromür dozlarıyla total sistemik biyoyararlanımın, sırasıyla %2 ve %7 - %28 aralığında olduğu tahmin edilmektedir.

Bu durum dikkate alındığında, ipratropium bromür dozunun yutulan bölümü sistemik temasa önemli bir katkıda bulunmamaktadır.

Dağılım:

İpratropiyumun dispozisyonunu tanımlayan kinetik parametreler, i.v. uygulama sonrasındaki plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır.

Plazma konsantrasyonlarında hızlı bir bifazik azalma gözlenmiştir. Kararlı durumda görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 176 L’dir (~ 2.4 L/kg). İlaç plazma proteinlerine minimal oranda bağlanır (%20’den düşük). Katerner amin ipratropium kan-beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

İpratropiumun total klirensi 2.3 L/dk ve renal klirensi 0.9 L/dk’dır. İntravenöz uygulamadan sonra dozun yaklaşık %60’ı metabolize olur; metabolizmanın büyük bölümü, muhtemelen karaciğerde oksidasyon yoluyla gerçekleşmektedir.

İdrardaki temel metabolitlerin muskarinik reseptöre bağlanmaları çok azdır ve bu metabolitlerin etkili olmadıkları kabul edilmektedir.

Eliminasyon:

Terminal eliminasyon fazındaki yarı ömür yaklaşık 1.6 saattir.

Ana bileşiğin kümülatif renal ekskresyonu (0-24 saat), intravenöz uygulanan dozun yaklaşık %46’sı, oral verilen dozun %1’inden azı, ve inhale edilen dozun yaklaşık %3 ile 13’ü olmuştur.

İpratropium bromürün HFA 134a ya da CFC propellanı ile inhalasyonundan sonra 24 saatlik kümülatif renal ekskresyon, sırasıyla %12 ve %10 olmuştur.

Bir ekskresyon balans çalışmasında, ilaca bağlı radyoaktivitenin (ana bileşikler ve bütün metabolitler dahil olmak üzere) kümülatif renal ekskresyonu (6 gün), intravenöz uygulamadan sonra %72.1, oral uygulamadan sonra %9.3 ve inhalasyondan sonra %3.2 olmuştur. Feçes ile atılan total radyoaktivite, intravenöz uygulamadan sonra %6.3, oral uygulamadan sonra %88.5 ve inhalasyondan sonra %69.4 olmuştur. İntravenöz uygulamadan sonra ilaca bağlı radyoaktivitenin ekskresyonuyla ilgili olarak, ekskresyon başlıca böbrek yoluyla olmaktadır.
İlaca bağlı radyoaktivitenin (ana bileşik ve metabolitler) eliminasyon yarı-ömrü 3.6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İpratropium bromürün lokal ve sistemik tolerabilitesi, çeşitli hayvan türlerinde değişik uygulama yolları kullanılarak, ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştır.

Akut inhalatif, oral ve intravenöz toksisite, çeşitli kemirgen ve kemirgen olmayan türlerde değerlendirilmiştir.

İnhalasyon yoluyla uygulandığında erkek kobaylarda minimum letal doz 199 mg/kg idi.
Sıçanlarda teknik olarak mümkün en yüksek dozlara kadar (örneğin 4 saatlik bir uygulamanın sonrasında 0.05 mg/kg, ya da ipratropium bromür 0.02 mg/puf ile 160 puf uygulaması) herhangi bir mortalite gözlenmemiştir.

Fare, sıçan ve tavşan için oral LD50 değerleri, sırasıyla 1585, 1925 ve 1920 mg/kg olmuştur.
Fare, sıçan ve köpek için intravenöz LD50 değerleri, sırasıyla 13.6, 15.8 ve yaklaşık 18.2 mg/kg olmuştur. Klinik bulgular arasında midriyazis, oral mukozada kuruluk, dispne, tremor, spazmlar ve/veya taşikardi bulunmaktaydı.

Tekrarlı doz toksisite çalışmaları sıçan, tavşan, köpek ve Rhesus maymunlarında yürütülmüştür.

Sıçanlarda, köpeklerde ve Rhesus maymunlarında 6 aya kadar süren inhalasyon çalışmalarında, maksimum yan etkisiz doz (MYED) sırasıyla 0.38 mg/kg/gün, 0.18 mg/kg/gün, ve 0.8 mg/kg/gün bulunmuştur. Köpeklerde oral mukoza kuruluğu ve taşikardi kaydedilmiştir.
Bronkopulmoner sistem ya da herhangi başka bir organda, bileşikle bağıntılı histopatolojik lezyon gözlenmemiştir. Sıçanlarda 18 aylık oral uygulamadan sonra MYED 0.5 mg/kg/gün bulunmuştur.

Diğer formülasyonlar (intranazal formülasyon, alternatif itici gaz HFA 134a ve laktoz toz formülasyonu) kullanılarak sıçanlarda 6 aya ve köpeklerde 3 aya kadar sürdürülen tekrarlı doz inhalasyon toksisitesi çalışmalarında, ipratropium bromürün genel toksisite profiline ilişkin herhangi ilave bir bilgi açığa çıkarılmamıştır.

Köpeklerde 6 aya kadar sürdürülen intranazal uygulamada, > 0.20 mg/kg/gün değerinde bir maksimum yan etkisiz doz (MYED) düzeyi ortaya konulmuş ve 13 haftaya kadar intranazal uygulama ile yapılan önceki çalışmalar doğrulanmıştır. İpratropium bromür ile yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında HFA formülasyonu ve klasik CFC formülasyonunun toksikolojik profillerinin benzer olduğu gösterilmiştir.

İpratropium bromürün sudaki bir solüsyonu (0.05 mg/kg) sıçanlara inhalasyon ile uygulandığında (4 saat süreyle tek uygulama), lokal olarak iyi tolere edilmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında da ipratropium bromür lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Kobaylarda ne aktif anaflaksi, ne de pasif kütanöz anafilaktik reaksiyonlara rastlanmıştır.

In vitro (Ames testi) ve in vivo (mikronukleus testi, farelerde dominant letal test, Çin hamsteri kemik iliği hücrelerinde sitogenetik tayin) tayinlerde genotoksisite verisi bulunmamaktaydı.

Fareler ve sıçanlarda yürütülen uzun dönemli çalışmalarda, hiçbir tümörijenik ya da karsinojenik etki gösterilmemiştir.

İpratropium bromürün fertilite, embriyo-fetotoksisite ve peri-postnatal gelişme üzerindeki muhtemel etkilerinin araştırıldığı çalışmalar, fareler, sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yürütülmüştür.

Yüksek oral doz düzeyleri, yani sıçanlarda 1000 mg/kg/gün ve tavşanlarda 125 mg/kg/gün, her iki türde de maternotoksik idi; sıçanlarda ise aynı zamanda fetal ağırlıkta azalma ile birlikte embriyo-fetotoksisite de görüldü. Tedaviye bağlı malformasyon gözlenmemiştir.

Ölçülü doz aerosolün, teknik olarak mümkün en yüksek inhalasyon dozları, -sıçanlarda 1.5 mg/kg/gün ve tavşanlarda 1.8 mg/kg/gün, üreme üzerinde hiçbir advers etki göstermemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

ATROVENT® ile koruyucu madde olarak benzalkonyum klorür içeren disodyum kromoglikat inhalasyon solüsyonları, aynı nebülizatör içinde birlikte uygulanmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Madde 4.2’ye bakınız.