| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ASİMPLEX 250 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize tozSteril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her bir flakon;
250 mg asiklovir içerir.
Yardımcı maddeler
Sodyum iyonu (sodyum hidroksit içerisindeki).............26 mg (1,13 mmol)
Diğer yardımcı maddeler için 6.1e bakınız
3. FARMASÖTİK FORMU
Flakon
Beyaz-kırık beyaz renkte, liyofilize edilmiş bir toz
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Herpes simplex enfeksiyonları: ASİMPLEX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda ilk ve tekrarlayan deri ve mukozal herpes simplex (HSV1 ve HSV2) tedavisinde endikedir.
Genital herpes ile ilk enfeksiyonda: ASİMPLEX bağışıklık sistemi sağlam hastalarda şiddetli ilk genital herpes epizodu tedavisinde endikedir.
Herpes simplex ensefaliti: ASİMPLEX Herpes simplex ensefaliti tedavisinde endikedir.
Neonatal Herpes simplex virüs enfeksiyonu: ASİMPLEX neonatal herpes enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları: ASİMPLEX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda Herpes zoster (zona) enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.
-
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Obez hastalarda doz hastanın gerçek kilosuna göre değil, ideal kilosuna göre tavsiye edilen yetişkin dozunda verilmelidir.
Erişkinlerde:
ASİMPLEX, Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) veya Varicella zoster enfeksiyonu bulunan hastalara böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Herpes ensefaliti olan hastalara böbrek fonksiyonlarının bozulmadığı temin edilerek 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda verilmelidir. ASİMPLEX i.v. ile tedavi genellikle 5 gün sürer ancak bu durum hastanın durumuna ve tedaviye verdiği yanıta göre değişebilir. Herpes ensefaliti tedavisi genellikle 10 gün sürer. Yenidoğan herpes tedavisi ise genellikle 1421 gün sürer.
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların Herpes simplex enfeksiyonlarının proflaksisi için tedavi süresi risk teşkil eden periyod ile belirlenir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir.
Varicella zoster enfeksiyonlarında böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla ASİMPLEX 8 saatte bir 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda uygulanmalıdır.
CMV profilaksisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 500 mg/m2ASİMPLEX intravenöz olarak yaklaşık 8 saatlik aralarla günde 3 kez verilmelidir. Kemik iliği transplant alıcılarında önerilen tedavi süresi transplant öncesi 5 günden transplant sonrası 30 güne kadardır.
Uygulama şekli:
ASİMPLEXin gerekli dozu 1 saat kadarlık bir sürede yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ASİMPLEX dikkatle uygulanmalıdır. Yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Herpes simplex tedavi dozu kreatinin klerensine göre erişkin ve adolesanlarda ml/dk, bebek ve 13 yaşın altındaki çocuklarda ml/dk/1,73 m2birimlerine göre ayarlanır.
Doza ilişkin uyarlamalar aşağıda verilmiştir.
Tablo 1: Herpes simplex enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan erişkin ve adolesanlarda ASİMPLEX i.v. doz ayarlanması
Kreatinin klerensi
Doz
25-50 ml/dak
Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) 12 saatte bir verilmelidir.
10-25 ml/dak
Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg veya 500 mg/m2) 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)-10 ml/dak
Önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.
Tablo 2: Herpes simplex enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan yenidoğan, bebekler ve çocuklarda ASIMPLEX i.v. doz ayarlanması
Kreatinin klerensi
Doz
25-50 ml/dk/1,73 m2
Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m2) 12 saatte bir verilmelidir.
10-25 ml/dk/1,73 m2
Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m2) 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)-10 ml/dk/1,73 m2
Önerilen doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen
doz (20 mg/kg veya 250 veya 500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda Varicella ve Herpes zoster enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılacak ASİMPLEX için Tablo 1 ve Tablo 2ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda CMV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılacak ASİMPLEX için Tablo 3 ve Tablo 4ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
Tablo 3: CMV enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan erişkin ve adolesanlarda ASİMPLEX i.v. doz ayarlanması
Kreatinin klerensi
Doz
25-50 ml/dak
Önerilen doz (500 mg/m2) 12 saatte bir verilmelidir.
10-25 ml/dak
Önerilen doz (500 mg/m2) 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)-10 ml/dak
Önerilen doz (500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen doz (500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.
Tablo 4: CMV enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan yenidoğan, bebekler ve çocuklarda ASİMPLEX i.v. doz ayarlanması
Kreatinin klerensi
Doz
25-50 ml/dk/1.73 m2
Önerilen doz (500 mg/m2) 12 saatte bir verilmelidir.
10-25 ml/dk/1.73 m2
Önerilen doz (500 mg/m2) 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)-10 ml/dk/1.73 m2
Önerilen doz (500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir uygulanmalıdır.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen doz (500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda ASİMPLEX dozu vücut yüzeyi alanına göre hesaplanır.
Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) enfeksiyonunun tedavisinde;
3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m2vücut yüzeyi dozunda ASİMPLEX uygulanmalıdır. Herpes ensefaliti tedavisinde ise 8 saatte bir 500 mg/m2vücut yüzeyi dozunda ASİMPLEX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Bölüm 4.2).
Bağışıklık sistemi baskılanmış 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda Herpes simplex profilaksisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m2 vücut yüzeyi dozunda ASİMPLEX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Bölüm 4.2).
3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda Varicella zoster enfeksiyonu tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 250 mg/m2vücut yüzeyi dozunda Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KontroL 3/11
ASIMPLEX uygulanmalıdır. Bağışıklık sistemi baskılanmış çocuklarda ve infantlarda Varicella zoster tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 500 mg/m2vücut yüzeyi dozunda ASIMPLEX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Bölüm 4.2).
Sınırlı verilere göre 2 yaş üzerinde, kemik iliği nakli yapılmış çocuklarda CMV enfeksiyon profilaksisinde yetişkin dozu verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Bölüm 4.2).
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda vücut toplam asiklovir klerensi, kreatinin klerensine paralel olarak azalır. Kreatinin klerensi azalmış olan yaşlı hastalarda doz azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir.
Yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.
Diğer:
Yeni doğanlar: Yeni doğanlarda ASIMPLEX dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır.
Bilinen veya şüpheli neonatal herpes enfeksiyonlarında önerilen tedavi dozlaması her 8 saatte bir vücut ağırlığına göre 20 mg/kg ASIMPLEXtir. Yaygın hastalık veya santral sinir sistemi hastalığında 21 gün boyunca her 8 saatte bir 20 mg/kg ASIMPLEXtir. Ciltte ve muköz membranlarda sınırlı kalan hastalıklarda ise tedaviye 14 gün devam edilmeli.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (bkz: Bölüm 4.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
Asiklovir veya valasiklovire aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım
Asiklovir renal klerens yoluyla elimine edilir ve bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması gerekmektedir (Bkz: Bölüm 4.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması muhtemeldir. Bu nedenle, bu grup hastalarda doz azaltılma ihtiyacı dikkate alınmalıdır. Hem yaşlı hastalar hem de böbrek bozukluğu olan hastalarda nörolojik yan etki gelişme riski yüksektir ve bu etkilerin varlığı yakından izlenmelidir. Rapor edilmiş vakalarda, bu reaksiyonlar genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur (Bkz: Bölüm 4.8)
Tüm hastalar özellikle aktif lezyonları mevcut olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdır.
Yüksek dozlarda (herpes ensefalitinde olduğu gibi) ASIMPLEX uygulanan hastalarda, özellikle dehidrate olanlarda ya da herhangi bir böbrek bozukluğu bulunanlarda, böbrek fonksiyonlarına özel dikkat gösterilmelidir. ASIMPLEX hazırlandığında pHı yaklaşık 11 olduğundan, ağızdan uygulanmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her flakonunda 26 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Önemli bir etkileşim belirlenmemiştir.
Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon ile değişmeden idrarla atılır. Bu mekanizma ile yarışan ve asiklovir ile birlikte verilen herhangi bir ilaç asiklovir plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Probenesid ve simetidin bu mekanizma ile asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanı artırır ve renal klerensini azaltır. Ancak asiklovir geniş bir terapötik indekse sahip olduğu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek kalmaz.
İntravenöz ASİMPLEX alan hastalarda aynı zamanda, eliminasyon için asiklovir ile yarışan ilaçlar da kullanılacaksa, her iki ilacın veya metabolitlerinin plazma değerleri yükselebileceğinden uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Asiklovir; transplant hastalarında immun supresan olarak kullanılan yüksek doz mikofenolat ile birlikte kullanıldığında, mikofenolatın inaktif metabolitinin ve asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan artar.
Renal fizyolojiyi etkileyen ilaçlarla beraber (siklosporin, takrolimus) ASİMPLEX kullanılırken (renal fonksiyonlarda olabilecek değişiklikler için hasta monitorize edilerek) dikkatli olmak gereklidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Gebelik dönemi
Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Asiklovir pazara çıktıktan sonra herhangi bir asiklovir formülasyonu kullanan bayanlarda gelişen gebelikler, gebelik kayıtları halinde dökümente edilmiştir. Bu kayıtlardan elde edilen bulgular, tüm popülasyon ile asiklovir kullanan hastalarda görülen doğum kusurları sayısı karşılaştırıldığında bir artış olmadığını göstermiştir ve herhangi bir doğum kusuru genel bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı bir patern göstermemiştir. Asiklovirin kullanımı ancak potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir.
Laktasyon dönemi
200 mg asiklovirin günde 5 kez oral uygulanmasını takiben asiklovir anne sütünde bu dozda ulaşılan plazma düzeylerinin 0,6-4,1 katı konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu düzeyler anne
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KonttoL
5/11
sütü ile beslenen bebeklerin 0,3 mg/kg/güne kadar asiklovir dozuna maruz kalmaları ihtimalini gösterir. Bu nedenle emziren anneye ASIMPLEX uygulanırken dikkatli olunması önerilir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Bkz: Bölüm 5.3.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastaların klinik durumu ve asiklovirin advers etki profili akılda bulundurulmalıdır. Asiklovirin araç kullanma performansı veya makine kullanma yeteneği üzerine etkisi hakkında herhangi bir çalışma yoktur.
4.8. İstenmeyen etkiler
Advers olaylar ile ilişkili aşağıdaki sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu olay için insidans ile ilgili uygun veriler mevcut değildir. Ilaveten, advers olay insidansı endikasyona bağlı olarak değişiklik gösterebilir.
Çok yaygın >1/10
Yaygın >1/100 ila < 1/10
Yaygın olmayan >1/1.000 ila < 1/100
Seyrek >1/10.000 ila < 1/1.000
Çok seyrek < 1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Hematolojik bulgularda düşüş (Anemi, lökopeni, trombositopeni).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Anafilaksi
Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Halüsinasyonlar, psikotik sendromlar, ajitasyon, konfüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Baş ağrısı, sersemlik, tremor, ataksi, dizartri, konvülziyonlar, somnolans, ensefalopati, koma
Yukarıdaki etkiler (Psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları) genellikle geri dönüşümlüdür ve özellikle renal yetmezliği olan ve önerilen dozun üzerinde doz alan veya diğer predispozan faktörlere sahip hastalarda rapor edilmişlerdir (Bkz: Bölüm 4.4).
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Flebit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok seyrek: Dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma,
Çok seyrek: Diyare, abdominal ağrı
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Karaciğer ile ilişkili enzimlerde geçici artışlar
Çok seyrek: Bilirubinde geçici artışlar, hepatit, sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü (fotosensivite dahil)
Çok seyrek: Anjiyoödem
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Kan üre ve kreatininde yükselme
Kan üre ve kreatinin seviyelerinde hızlı artışlar pik plazma seviyeleri ve hastanın hidrasyon durumu ile ilişkilidir. Bu etkiyi önlemek için ilaç intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, 1 saatlik periyot içinde yavaş infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Çok seyrek: Akut renal yetmezlik, renal bozukluk, renal ağrı
Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Renal bozukluk genellikle, hastanın rehidrasyonu, ilacın dozunun azaltılması ya da ilacın bırakılması ile düzelmiştir. İstisnai olarak akut renal yetmezliğe dönüştüğü gözlenmiştir.
Renal ağrı, renal yetmezlikle alakalı olabilir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok seyrek: Yorgunluk, ateş, lokal inflamatuvar reaksiyonlar
Cildin bozulmasına yol açan ciddi lokal inflamatuvar reaksiyonlar ASİMPLEX ekstraselüler dokulara uygulandığında görülmüştür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
İntravenöz olarak asiklovirin yüksek dozda alınması ile serum kreatinin ve kan üre düzeylerinde artma görülür ve böbrek yetmezliği gelişebilir. İntravenöz asiklovirin yüksek dozda alınması konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon ve nöbetlerle seyreden nörolojik belirtilerle ortaya çıkabilir.
Tedavi
Toksisite belirtileri gösteren hasta yakın olarak izlenmelidir. Hemodiyaliz asiklovirin kandan atılmasını önemli ölçüde arttırır ve semptomatik doz aşımı durumunda tedavi göz önünde bulundurulmalıdır.
5.1. Farmakodinamik özellikler
ATC kodu: J05AB01
Farmakoterapotik grup: Direkt etkili antiviraller, nükleozitler ve nükleotidler.
Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KontroL
7/11 virüs (EBV) ve Cytomegalovirus (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-1e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMVye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBVnin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNAsına girer, zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.
Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir.
Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.
Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlar görülmeye başlandığında, virüsü yayma potansiyelinden kaçınmalarını konusunda uyarılmalıdırlar.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Yetişkinlerde 2,5 mg/kg, 5 mg/kg veya 10 mg/kglık dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen Css maks değerleri sırasıyla 22,7 mol (5,1 mcg/ml), 43,6 mol (9,8 mcg/ml) ve 92 |imol (20,7 mcg/ml)dür. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Css min) sırasıyla 2,2 |imol (0,5 mcg/ml), 3,1 |imol (0,7 mcg/ml) ve 10,2 |imol (2,3 mcg/ml)dir. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5 mg/kg ve 10 mg/kglık dozlar yerine 250 mg/m2ve 500 mg/m2lik dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (Css maks) ve en düşük (Css min) değerleri benzerdir. 10 mg/kglık bir dozun 8 saatte bir, 1er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), Css maksın 61,2 |imol (13,8 mcg/ml) ve Css minde 10,1 |imol (2,3 mcg/ml) olduğu görülmüştür. Her 8 saatte bir 15 mg/kglık dozla tedavi edilen ayrı bir neonatal grubunda Cmaks 83,5 Limol (18,8 mcg/ml) ve Cmin 14,1 Limol (3,2 mcg/ml) ile yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmeler gözlenmiştir.
Dağılım:
Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık % 50sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez.
Biyotransformasyon:
Veri yoktur.
Eliminasyon:
Intravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KontroL
8/11 2,9 saat olduğunu göstermektedir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül filtrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15ini oluşturur. Asiklovir 1g probenesidden bir saat sonra verildiğinde terminal yarı ömrü ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan sırasıyla %18 ve %40 artar.
10 mg/kglık bir dozun 8 saatte bir, 1er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), terminal plazma yarılanma ömrü 3,8 saat olarak belirlenmiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yarı ömründe çok az bir değişme olur. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarı ömür 19,5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarı ömrü 5,7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında % 60 oranında düşmüştür.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik çalışmalar
Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir.
Klinik olmayan bilgiler
Mutajenite
İn vivo ve in vitro mutajenite testlerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir.
Karsinojenite
Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır.
Fertilite
Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında rapor edilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olarak alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır.
Teratojenite
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)
Enjeksiyonluk su
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KontroL
9/11
6.2. Geçimsizlikler
Bilinmemektedir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°Cnin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
ASIMPLEX antimikrobiyal koruyucu içermez. Bu nedenle, sulandırma ve seyreltme işlemleri ya tamamen aseptik koşullarda ya da kullanımdan hemen önce yapılmalı ve kullanılmamış solüsyonlar atılmalıdır. Sulandırılmış ya da seyreltilmiş solüsyonlar buzdolabına konulmamalıdır. Önerilere uygun olarak seyreltilmiş solüsyonlar 25°Cnin altındaki oda sıcaklığında 12 saate kadar stabil kalabilirler.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
ASIMPLEX 250 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz, 1 veya 5 adet
-
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği ne uygun olarak imha edilmelidir.
Sulandırma
ASIMPLEX, 10 ml distile su ya da %0,9 a/hlik sodyum klorür intravenöz infüzyon sıvısı eklenerek kullanıma hazır hale getirilmelidir. Bu işlem sonucu her mlde 25 mg asiklovir içeren bir solüsyon elde edilir. Hesap edilen dozdan kullanılacak flakon sayısı saptanmalıdır. Her flakonu sulandırmak için, önerilen miktarda infüzyon sıvısı ilave edilmeli ve flakon içeriği tamamen çözülünceye kadar hafifçe çalkalanmalıdır. ASIMPLEX belirtilen şekilde hazırlandıktan sonra hız-kontrollü infüzyon pompası aracılığıyla da uygulanabilir. Çocuklar ve yenidoğanlar için, doz 100 mg veya daha az olabileceğinden, gereken hacimde hazırlanmış solüsyona, seçilmiş infüzyon sıvısından 4 mlye (100 mg asiklovir) 20 ml infüzyon sıvısı olacak şekilde karıştırılmalıdır. Alternatif olarak sulandırılarak elde edilen solüsyon 5 mg/mlden (%0,5 a/h) daha yüksek asiklovir konsantrasyonu oluşturmayacak şekilde daha fazla seyreltilerek infüzyon olarak uygulanabilir. Gerekli hacimde hazırlanmış solüsyon aşağıda önerilen infüzyon sıvılarından seçilen birine katılmalı ve sonra iyice karışması için çalkalanmalıdır. Erişkinler için %0,5 a/hin bir miktar altında asiklovir konsantrasyonları oluşsa bile 100 mllik infüzyon sıvısı torbalarının kullanılması önerilir. Böylece 250 ile 500 mg arasındaki asiklovir dozları için (10-20 ml hazırlanmış solüsyon) 100 ml içeren bir infüzyon torbası kullanılabilir. 500-1000 mglık dozlar için ikinci bir 100 mllik infüzyon torbası kullanılmalıdır. Önerilen şekilde sulandırıldığı takdirde ASIMPLEXin aşağıdaki infüzyon sıvıları ile geçimli olduğu ve oda sıcaklığında (15°C-25°C) 12 saate kadar stabil kaldığı bilinmektedir. Sodyum klorür (%0,45 a/h ve %0,9 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0,18 a/h) ve glikoz (%4 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0,45 a/h) ve glikoz (%2,5 a/h) intravenöz infüzyon BP; Bileşik sodyum laktat intravenöz infüzyon BP (Hartmann solüsyonu). Yukarıdaki tarife uygun olarak seyreltildiğinde ASIMPLEX, %0,5 a/hden yüksek olmayan bir asiklovir konsantrasyonu verir. Hiçbir antimikrobiyal koruyucu eklenmemiş olduğundan, sulandırma ve seyreltme işlemleri tamamen aseptik koşullarda, tercihen kullanımdan önce yapılmalı ve kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır. Infüzyondan önce ya da infüzyon sırasında solüsyonda bulanıklık ya da kristalleşme olursa preparat atılmalıdır.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/KontroL 10/11
-
