1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ASKALMEKS 200 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ketiapin 200 mg (230.1 mg ketiapin fumarat olarak)

Kroskarmeloz sodyum 127.3 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “APO”, diğer yüzünde “QUE” ve “200” yazılı olan beyaz renkli, yu bikonveks, film kaplı tabletler.

^arlak,

4.1. Terapötik endikasyonlar

AS-KALMEKS şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-| 7 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

AS-KALMEKS, yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: AS-KALMEKS günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, $. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: AS-KALMEKS günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. güı 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: AS-KALMEKS gilnde İl defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde a ınacak günlük toplam dozlar 1 .gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4.gün 300 mg’dıı. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan griıp ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağla ıabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslenn önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, AS-KALMEKS’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrens lerinin önlenmesi için, aynı dozda AS-KALMEKS uygulanmasına devam edilmelidir, AS-KALMEKS dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde : ki kez 300-800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozı|kluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi İçin (13 ila 17 yaş arası adölesanlar):

AS-KALMEKS 13 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte vejja ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak AS-KALMEKS günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 ı|ıg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda AS-KALMEKS’in etkinliği ve güvefıliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuk lar ve adölesanlar için):

AS-KALMEKS 10 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte vey uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak AS-KALMEKS günde uygulanabilir.

ayn 3 kez

 

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün)* 200 :ng (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanm bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda AS-KALMEKS’in etkinliği ve güve nliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi AS-KALMEKS de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki

dozaj

 

4.3. Kontrendikasyonlar

AS-KALMEKS, bu ürünün herhangi bir komponentine karşı aşın duyarlı olan hast alarda kontrendikedir.

4.4.   Özel kullamm uyanları ve önlemleri ASKALMEKS demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir Konvansiyonjel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann tedavicinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır

Atipik antipsikotik ilaçlann meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarır riskinde plasebo İle kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık p kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme

ölüm

hasta

asebo

ıklığı

 

%5.5 iken plasebo grubunda %3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen

hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu ’ demanslı yaşlı hastalann ölümü ile AS-KALMEKS tedavisi arasında sebepsel bir oluşturmamaktadır.

eriler

ilişki

 

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, dü zelme

görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

erken

 

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olaylann artrcu. riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastalan tedavi ederken alınan önlemlerin lynısı diğer psikiyatrik bozukluklan olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastaların veya tedaviye başlamadan Önce önemli deı ecede intihar fikri sergileyen hastalann, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında olduklan bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adölesan ve 77000 erişkin hsstada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adölesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanlann intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalan içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ke tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.

ıapın

 

Kardiyovasküler hastalıklar:

AS-KALMEKS bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıklan olanlar 3 hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

a da

statik sık

 

AS-KALMEKS, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere orto hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre dah görülmektedir.

Konvülsiyonlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile pl ısebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, anamne zinde konvülsiyonlar bulunan hastalann tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

4.8. İstenmeyen etkiler

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi AS-KALMEKS’de de uzun süreli tedavi sonrası diskineziye neden olma potansiyeli vardır. Eğer tardif diskinezi belirti veya semptc oluşursa doz azaltılması veya AS-KALMEKS kullanımına son verilmesi düşünülmelidir;

tardif

mlan

 

Ciddi nötropeni:

4.8. İstenmeyen etkiler

Ciddi

 

sıyon 1,5 x

 

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçlann kullanımlan sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vajkalan raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalann çoğu kez VTE için risk fak örleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tünflı risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

4.8. İstenmeyen etkiler

Lipidler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ~ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk pro: ilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilc e ele alınması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Nöroleptik malign sendrom:

AS-KALMEKS ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik rhalign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Hiper ermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında AS-KALMEICS verjlmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.9. Doz aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığım uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Akut geri çekilme reaksiyonları:

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kull imlan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirili niştir. Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; aynca ak ıthizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir. Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi Önerilir.

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesa ılarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullamm için özel uyarılar ve önlemler çocuklar İçin de d kkate alınmalıdır. İlaveten, kan basmcı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetiln lelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Ketiapin ile 26 haftayı aşan tedavilerde, büyüme, olgunlaşma ve davranışsal gelişime d uzun süreli güvenlilik verileri, çocuklar ve adölesanlar için mevcut değildir (10 ila 17 arası).

Bu tıbbi ürün 15.9 mg kroskarmelloz sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmemektedir.

aır

►aş

 

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan AS-KALMEKS, yfne merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

AS-KALMEKS ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmap.

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ketiapinin birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik Öneme sa hip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum, 1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ketiapinin tiyoridi zin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü otan karaciğer enzim sistemlerinin İndüksİyor neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepir tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapinin farmakokinetiğini tayin etmek yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin kürelisini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan] ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapinin tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama ’kl3 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkili :şim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonlan azalabileceğinden AS-KALMEKS dozunun k inik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yaln zca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülme idir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum AS-KALMEKS dozunun 600-800 mg ’gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama ş<kü). Ketiapinin başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılma: ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (%450). AS-KALMEKS ile biı fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullan: hastalarda AS-KALMEKS tedavisine başlanması sadece hekimin AS-KALMEKS tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değiş yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olırjayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullamm uyank n ve önlemleri).

ı da ikte dığı

 

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki b; şlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg ketiapiniı., bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5- 8 kat artması ile sonuçlanmıştır, Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3 A4 inhibitörleriyle birlikte kullanı iması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemek tedir.

P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan o an ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3 A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanaliz|erinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile ; üpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

AS-KALMEKS’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla 1 lirlikte

\ AS-evaba

kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu neden KALMEKS’in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik dayanılarak daha yüksek AS-KALMEKS dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

 

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim v< i/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Şölüm

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. JClinik öncesi güvenlilik verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

AS-KALMEKS gebe kadınlarda yalmzca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden âçıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, nematal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini eıfızİren anneler, AS-KALMEKS kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin Igerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki tireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, on hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlaı ı

ostatik

dır.

artışı,

 

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi AS-KALMEKS kullanımına da kile senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebili Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < /100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

AS-KALMEKS’e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki kabloda sunulmaktadır:

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

 

Olay

 

Çok yaygın (> %10)

 

Gastrointestinal

hastalıklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Laboratuvar bulgulan

 

a,ı

 

Sinir sistemi hastalıklan

 

Serum trigliserid düzeylerinde ar ;ış Total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması1 HDL kolesterol düzeyinde azalm||a Kilo artışıc

Hemoglobinde azalmas’2

Baş dönmesi % e,q Somnolans b,q Baş ağrısı

 

Geri çekilme (kesilme) semptom arı

 

Ağız kuruluğu

 

Yaygm

(>%1 ile <%10)

Kan ve lenfatik sistem hastalıklan

Kardiyak hastalıklar

Göz hastalıklan

Gastrointestinal

hastalıklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Lökopeni

Taşikardi ^ çarpıntı1,4

Bulanık görme

Kabızlık

Dispepsi

Hafif asteni Periferik Ödem Asabilik

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Yaygm (>%1 ile <%10)	Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozukluklan Solunum sistemi hastalıklan Vasküler hastalıklar Psikiyatrik bozukluklar	Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d Nötrofil sayımında azalma 8 Kan şekerinin hiperglisemfk düzı yükselmesih Serum prolaktin düzeyinde artış’ Total T4’de azalma “* Serbest T4’de azalma “*5 Total T3’de azalma u’5 TSH’da artışu’5 Senkop w Ekstrapiramidal semptomlar a,p Disartri iştah artışı Rinit, Dispne1,6 Ortostatik hipotansiyon a,e,q Anormal rüyalar ve kabuslar	;ye
Yaygın olmayan (>%0.1 ile <%1)	Kan ve lenfatik sistem hastalıklan Gastrointestinal hastalıklar Bağışıklık sistemi hastalıklan Laboratuvar bulgulan Sinir sistemi hastalıklan	Eozinofili Disfaji1 Aşın duyarlılık Gamma -GT artışı d Trombosit sayısında azalma n Serbest T3’de azalma u’5 Nöbeta Huzursuz bacak sendromu Tardif diskinezi
Seyrek (%0.01 ile <%0.1)	Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Laboratuvar bulgulan Üreme sistemi ve meme hastalıklan Psikiyatrik hastalıklar	Nöroleptik malign sendroma Kan kreatin fosfokinaz seviyeleri artış m Priapizm Galaktorea Uyurgezerlik ve diğer ilişkili ola) (Bkz. Referans 7)	ide 1ar

Sıklık	Sistem Organ Sınıfı	Olay
Çok seyrek (<%0.01)	Bağışıklık sistemi hastalıklan Metabolizma ve beslenme bozuklukları Hepatobiliyer hastalıklar Deri ve subkutan doku hastalıklan Sinir sistemi hastalıklan	Anaflaktik reaksiyon6 Hiperglisemi Diabetes mellitus 1,5,6 Hepatit6 Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu.6 Tardif diskinezi6
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)	Kan ve lenfatik sistem hastalıklan	Nötropeni

ırtadan

b özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile kalkan somnolans görülebilir. c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır, özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalanndc çıkar.

ortaya

sferaz

iğinde

a (baş ıçtaki

 

Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlanmn (ALT, AST) veya gamma-glutamin traju düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edil< ı genellikle normale dönmektedir. c Alfa-1 adreneıjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyoıj dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle;, başlan *ı doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır. g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofil sayısı > 1,5 x 109/L smırrnü hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < 1,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı sayısında azalma (< 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen p değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı > 1,5 x 109/L olan hastalarda, sayımında en az bir kez < 0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen has %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofil sayımında en kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %C plasebo uygulanan hastalarda %0,11 bulunmuştur.

olan tedavi ötrofil tokol ötrofil alarda az bir 75 ve

 

io

pİOi

rö

 

En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi ’ Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışnfa görülmüştür.

darda

 

J İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, İlacm kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12.1 ve plase| %6.7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağnsı, diyare, kusmı dönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5,3’ü aşmamış ve genellikl kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

miden o için , baş ilacı

 

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından hastalar) olarak ölçülmesi

küçük üçük m ile

pg/L

 

1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 yaşından İki hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrjj) ilişkili değildir

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

0 Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 pg/L erkeklerde; > 30 kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadıih

larda

kez

 

4,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastalann %1 Tinde en az b r

hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa sürelilplasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (%6.2) hastalan ile kıyaslandığında ketiapin alan hastalann %8.3’ünde Jn az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. t4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum fastalığı zemininde meydana gelmiştir.

0 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamandı. <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş İnsidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şiz ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plaset %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin için %8.9 plasebo için %3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapirı midal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmalan, psİkc hiperaktivİte ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel düşük bulunmuş ve %4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom küme insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

ıfreni: o için

 

motor

ılarak

uzun

enmiş

 

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de p ointes

nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve smıf etkileri olc düşünülmektedir.

□klan

 

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için %3.4, p] asebo için %0.6; serbest T4: ketiapin için %0.7, plasebo için %0.1; total T3: ketiapin için °/>0.54, plasebo için %0.0 ve serbest T3: ketiapin için %0.2, plasebo için %0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için %3.2, plasebo için %2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalannda, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için %0.0 idi ve T4 ve TSİ l’daki değişikliklerde ketiapin için %0.1, plasebo için %0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. To al ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, AS-KALMEKS tedavisinin ilk 6 haftasında en üst d izeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vaka arda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbe: t T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Glofulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olaylann benzerleri çocuklar ve adolesanlaj: için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ’ve adc lesan

hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlan namış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2. Çocuklarda ve adölesanlarda istenmeyen etkiler

Sıklık_Sistem Organ Sınıfı  Olay

Çok yaygın Sinir sistemi hastalıklan Ekstrapiramidal semptomlar

(>%10)

Metabolizma ve beslenme hastalıklan İştah artışı Laboratuvar bulguları Serum prolaktin düzeyinde artış 1

Kan basıncında artış

1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 (ig/L erkekler; ~> 2p Hg/L kadınlar.

Hastaların %1’den daha azında prolaktin düzeyi >100 pg/L’ye yükselir.

2 Çocuklarda ve adölesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmt g veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

3 Yukandaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adölesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adölesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg İken plasebo grubunda 0.4 cg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastalann %21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastalann %7’si| vücut ağırlıklannın %7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adölesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plhsebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo gri bunda

0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastalann %12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastalann %0’ı vücut ağırlıklannın %7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukandaki iki çalışmada yer alan hastalann katıldığı açık etiketli çalışmada, hastalann %63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastalann %45’i vücut ağırlıklarının %7’si: ıe eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın Ü2 erinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastalann %18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve adölesan popülasyonda ekstrapiramidal semptomlar:

Bağımsız advers olaylann (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezı, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda %4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adölesanlarda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapi ı için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipola • mani olan çocuklar ve adölesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomlann toplu insidansı %3.6 iken, plasebo için % 1.1 ’dir.

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımım takiben sarkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastalann çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemi ? veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ketiapin do2 çok ender bildirilmiştir.

aşımı

olojik

 

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmal etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. A< ;ık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlaı iması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gtreken önlemlerdendir.

Aşın doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar vn/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indiikledij ;i alfa blokaj mda beta uyanmı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaır inden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikdkiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin aynca histamineıjİk ve adreneıjik ılfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir laçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandınlmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmalann sonuçlan ketiapinin; dopami| D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal do{ içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlannda depolarizasyon ble oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

açma

 

amin

ğunu

 

Klinik etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar

iünde

 

iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopan 1in D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren "bir pczitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri se1 iyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik Jıeniiz değerlendirilmemiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomllannın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, keti ipinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ırtaya konmuştur.

Bipolar mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterili niştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşı k 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığınca yer almıştır.

Bipolar depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek gözlenmemiştir.

dinik

etkili

fayda

 

Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında Ketiapin XR plas üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşn ış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda de nresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan [mani epizotlannın sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve 3 çalışmadan ikisinde 3( 0 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

iki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapir için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

;boya

Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV pipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalı şmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özeli iklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştıı. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süj esince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 : la 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kacU r olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikt veya depreşil) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından kutiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sı rasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu p: ikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hasta ar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum st ıbilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum K hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygulunun stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; onalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan soreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. He ’hangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen sürü olan primer sonlamm noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, mapik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 ve p için (37/4745) %0.8’dir.

klinik

asebo

 

Bu çalışmalarda şizofreni hastalannda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18-24 ya; arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerndeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için %1.1 (5/463) ve 18 yaşın altlndaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) %0, 25 ; üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 altındaki hastalarda ketiapin için %1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

18-24

aş ve yaşın

 

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme s kliği, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120) , 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) %1.8, plasebo için (11/622) %1.8’dİr, 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Katarakt/lens bulanıklıkları:

Risperidona. karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, ^OCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısın* ian en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri)4.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar mani:

Çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut nanik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok m< rkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hiistalaı randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ks tiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün İle başh tılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullar ılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer el kinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapiniı| daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 600 mg dozun daha| etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adölesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kr iterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: ICetiapi ı 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışmu ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra do; ;, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doz ı titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalşsında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkillbmez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım:

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağl