1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AROMASİN 25 mg draje

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Eksemestan 25 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Draje

Yuvarlak, bikonveks, yaklaşık 6 mm çapında gri beyaz — hafif gri, bir yüzü siyah mürekkep ile "7663" baskılı şeker kaplı tablet.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Tcrapötik eııdikasyoıılar

Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan erken evrede meme kanserli hastalarda 2-3 yıl tamoksifen kullanımı sonrasında toplanı hormonal tedavi süresi 5 yıla tamamlanacak süre ile endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Fozoloji:

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadınlarda AROMASİN tedavisine 5 yıllık yardımcı endokrin tedavi tamamlanıncaya kadar veya lokal ya da uzak nükse veya diğer memede yeni kanser görülene kadar devam edilmelidir.

İlerlemiş meme kanseri bulunan kişilerde AROMASİN tedavisine tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

Uygulama sildiği ve süresi:

Erken evre ve ilerlemiş meme kanserinde AROMASİN5 in tavsiye edilen günlük dozu, tercihen yemeklerden sonra günde bir kez 25 mg’lık bir drajedir.

Günlük doz zamanında alınmazsa, hatırlandığında derhal alınmalıdır; ancak, bu arada bir sonraki dozun vakti yaldaştıysa, atlanan doz telafi edilmemelidir.

Rifampisin veya fenitoiıı gibi kuvvetli CYP 3A4 indükleyiciler ile AROMASİN alan hastalarda, önerilen doz günde bir kez yemeklerden sonra 50mg AROMASİN’dir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyoıılara ilişldn ek bilgiler: Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısmı 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3.   Kontreııdikasyoıılar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadmlarda Eksemestan kullanımında, HDL-kolesteroldeki hafif bir düşüş dışında koagülasyon parametrelerinde ve plazma lipidlerinde değişiklik olmamışür. Homosistein seviyelerinde ve kemik formasyonu ve kemik resoıpsiyon belirteçlerinde belirgin artış gözlenmiştir.

Eksemestan, premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Bu nedenle, klinik olarak uygun görüldüğünde, LH, FSH ve östradiol seviyelerinin değerlendirilmesi ile postmenopozal durum tespit edilmelidir.

Eksemestan kuvvetli bir östrojen düzeyi düşürücü etkin madde olduğundan, kemik mineral yoğunluğunda azalma beklenebilir. Eksemestan ile adjuvaıı tedavi snasında, osteoporozu olan veya osteoporoz riski olan kadınlarda, tedavi başlangıcında kemik mineral yoğunlukları ölçülmelidir. Eksemestan ile tedavi edilen hastalar dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde osteoporoz tedavisi başlatılmalıdır.

Eksemestan, karaciğer ya da böbrek hasan olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

AROMASİN sukroz içerir. Seyrek olarak frulctoz intoleransı, glulcoz-galaktoz malabsorbsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği kalıtımsal problemleri bulunan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. İn vitro bulgular, ilacın sitokrom P450 (CYP) 3A4 ve aldoketoredüktazlar (Bkz. Farmakokinetik Özellikleri) tarafından metabolize edildiğini ve temel CYP izoenzimlerinin hiçbirini inlıibe etmediğini göstermiştir. Bir klinik farmakokinetik çalışmada, CYP 3A4’ün ketokonazol tarafından spesifik inlıibisyonu eksemestanm farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir, CYP 3A4 muhtemelen, eksemestanm metabolizmasında minör bir yolağı katalize etmektedir. Bununla beraber, CYP 3A4’ün bilinen indükleyicilerinin, eksemestan plazma seviyelerinde muhtemel bir düşüş oluşturabilecekleri gözardı edilmemelidir. Güçlü bir CYP 3A4 indükleyici olan rifampisin ile yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmasında (günlük 600 mg rifampisin ve tek doz 25 mg eksemestan) eksemestan AUC %54, Cnıax %41 düşmüştür. Bu etkileşimin klinik uygunluğu değerlendirilmediğinden, rifampisin, antikonvülzan (örn: fenitoin ve karbamazepin) ve hypericum perforatum (sarı kantaron) İçeren bitkisel preparatlar gibi CYP 3A4’ün bilinen indükleyicilerinin birlikte kullannnı eksemestanm etldnliğini azaltabilir.

Eksemestan, CYP 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır ve dar bir terapötilc aralığa sahiptir. Eksemestanm diğer antücanser ilaçlarla eş zamanlı kullanımıyla ilgili klinik deneyim yoktur.

Östrojen içeren ilaçlar eksemestanm farmakolojik aktivitesini etkisiz hale getireceğinden, birlikte uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara il işitin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır

4.6.   Gebelik ve lalctasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D’dir.

Gebelik dönemi

Gebelikte eksemestan ile yürütülmüş klinik veri mevcut değildir; gebe kadınlara verilmemelidir çünkü fetusa zarar verebilir.

Premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi

Eksemestanm insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Günlük 25 mg’Iık standart doz eksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, ekmesestan genel olarak iyi tolere edilmiştir, görülen advers olaylar çoğunlukla hafif ve orta şiddette olmuştur.

Adjuvan tamoksifen tedavisini takiben eksemestan tedavisi alan erken evre meme kanserli hastalarda advers etkiler nedeniyle ilacı bırakma oram %7.4’tür. En yaygın olarak rapor edilen istenmeyen yan etkiler, sıcak basması (%22), artralji (%18) ve yorgunluk (%16) olmuştur.

İlerlemiş meme kanserli hastalarda advers olaylar nedeniyle ilacı bırakma oranı ise %2.8’dir. En yaygın olarak rapor edilen yan etkiler, sıcak basması (%14) ve bulantı (%12) olmuştur.

Advers etkilerin çoğunluğu östrojen yoksunluğunun normal farmakolojik sonucu olarak da yorumlanabilir.

Bildirilen advers etkiler, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)) aşağıda listelennıiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuldukları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozulduklar

Çok yaygın: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi bozulduldarı

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, kaıpal tünel sendronıu

Yaygın olmayan: Uyku hali

Vasküler bozulduldar

Çok yaygın: Sıcak basması

Gastrointestinal bozulduldar

Çok yaygm: Bulantı

Yaygın: İCarm ağrısı, kusma, koııstipasyon, dispepsi, diyare

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Terlemede artış Yaygın: Döküntü, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Eklem ve kas-iskelet ağrısı (artralji, daha az sıklıkla ekstremitelerde ağrı, osteoartrit, sırt ağrısı, artrit, miyalji ve eklem sertliği dahildir) Yaygın: Osteoporoz, kemik kırılması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Ağrı, periferal veya bacakta ödem

Yaygın olmayan: Ast eni

Kan ve lenf sistemi bozuldukları

ilerlemiş meme kanseri olan hastalarda trombositöpeni ve lökopeni seyrek olarak rapor edilmiştir. AROMASİN kullanan hastaların yaklaşık %20’sinde, özellikle daha önce lenfopenisi olanlarda, lenfositlerde nadiren bir düşüş görülmüştür. Ancak bu hastaların ortalama lenfosit değerleri zaman içinde belirgin olarak değişmemiştir ve viral enfeksiyonlarda buna bağlı bir artış gözlenmemiştir. Bu etkiler, erken evre meme kanserli hastalar ile yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Hepato-bilier bozulduklar

Karaciğer enzimleri, bilirubin ve alkalin fosfataz dahil karaciğer fonksiyon test parametrelerinde yükselme gözlenmiştir

Erken evre meme kanseri çalışmasında (IES), çalışma tedavisi esnasında ve sonrasında 30 güne kadar, nedenselliğine bakılmaksızın önceden belirlenmiş advers etkilerin ve hastalıkların görülme sıklığı aşağıdaki tablodadır:

	Eksemestan	Tamoksifen
Advers etkiler ve hastalıklar	(N = 2249)	(N = 2279)
Sıcak basması	491 (%21.8)	457 (%20.1)
Yorgunluk	367 (%16.3)	344 (%15.1)
Baş ağrısı	305 (%13.6)	255 (%11.2)
Uykusuzluk	290 (%12.9)	204 (%9.0)
Terlemede artış	270 (%12.0)	242 (%10.6)
Jinekolojik	235 (%10.5)	340 (%14.9)
Baş dönmesi	224 (%10.0)	200 (%8.8)
Bulantı	200 (%8.9)	208 (%9.1)
Osteoporoz	116 (%5.2)	66 (%2.9)
Vajinal hemoraji	90 (%4.0)	121 (%5.3)
Başka primer kanser	84 (%3.6)	125 (%5.3)
Kusma	50 (%2.2)	54 (%2.4)
Gömıe bozukluğu	45 (%2.0)	53 (%2.3)
Tromboembolizm	16 (%0.7)	42 (%1.8)
Osteoporotik kemik kırılması	14 (%0.6)	12 (%0.5)

Erken evre meme kanseri çalışmasmda, eksemestan ve tamoksifen tedavi grubunda iskemik kardiyalc olaylann sildiği sırasıyla %4.5 ve %4.2 oknuştur. Hipertansiyon (%9.9’a karşı %8.4), miyokard enfarktüsü (%0.6’ya karşı %0.2) ve kalp yetmezliği (%1.1’e karşı %0.7) dalıil münferit kardiyovasküler olaylarda belirgin fark görülmemiştir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, tamoksifenle karşılaştmldığında eksemestan daha yüksek hiperkolesterolemi insidansıyla ilişkilendirilmiştir (tamoksifende %2.1’e karşılık eksemestanda %3.7).

Erken evre meme kanseri açısmdan düşük risk grubunda yer alan postmenopozal kadınların 24 ay süreyle eksemestan (N-73) veya plasebo (N=73) kullandığı farklı bir çift kör, randomize çalışmada, eksemestan plazma HDL-kolesterol seviyesinde %7-9’luk bir azalma ile ilişkilendirilmişken, plaseboda %1’lik bir artış olmuştur. Eksemestan grubunda ayrıca apolipoprotein Al’de %5-6’lık bir azalma olmuşken, plaseboda bu değer %0-2’dir. Analiz edilen diğer lipid parametrelerinde (total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserit, apolipoprotein B ve lipoprotein-a) etki, iki tedavi grubunda birbirine benzer olmuştur. Bu sonuçların klinik anlamı belirgin değildir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, eksemestan grubunda tamoksifen grubuna oranla hafifçe daha fazla sıklıkta (%0.7’ya karşı %0.1) mide ülseri gözlenmiştir. Eksemestan grubundaki mide ülserli hastaların çoğu, steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlarla eşzamanlı olarak ve/veya geçmişte tedavi görmüştür.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Pazarlama sonrası deneyimlerde nadiren kolestatik hepatit dahil hepatit vakaları gözlemlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Eksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, sağlıklı kadın gönüllülere 800 mg’a kadar tek doz, ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlara ise 600 mg’a kadar olan dozlar verildiğinde, bu dozlar iyi tolere edilmiştir. Eksemestamn yaşamı tehdit eden semptomlarla sonuçlanabildi tek dozu bilinmemektedir. Mg/m" esasına göre insanlara tavsiye edilen dozun 2000 ve 4000 katına eşit dozların, sırasıyla sıçanlara ve köpeklere, tek doz oral uygulanmasından soma ölüm görülmüştür. Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktıır ve tedavi semptom atiktir. Yaşam belirtilerinin sık monitorizasyonu ve hastanın yalcın takibini içeren genel desteldeyici tedavi yapılmalıdır.

4 (%0.2)

enfarktüs

13 (%0.6)

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farıııakoterapötik grup: Steroidal aromataz inhibitör; anti-neoplastüc ajaıı ATC Kodu: L02BG06

Eksemestan, yapısal olarak doğal substrat aııdrostenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak, periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inlıibisyonu yoluyla östroj enin azaltılması, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östroj en seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmaktadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azaln.

Eksemestan herhangi bir östroj enik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenik aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasmda yapılan ölçümlerde, elcsemestanın kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.

Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlÜcte, muhtemelen posünenopozal dönemdeki kadınlarda da lıİpofiz salgısını uyaran östroj en seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.

Günde 25 mg eksemestanın tiroid fonksiyonu [serbest triidotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etldsi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adiuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalılcsız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl AROMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) raııdoıııize edilmiştir.

Ortalama 35 Ay Hasta Takibi

Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanın tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskim %31 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.69, p = 0.00003). Nodal durum ya da önceden yapılan

kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etldsi açıkça ortadadır.

Eksemestan kontralateral meme kanseri riskini önemli ölçüde azalünıs (TIR 0.32. p = 0.0034), meme kansersiz sağkalım 01R 0.65. p<0.00001) ve uzak nükssüz sağkalımı fHR 0.70, p = 0.00083) önemli ölçüde uzatmıştır. Bu değerlendirmenin yapıldığı anda, iki grup arasındaki hayatta kalma oranı önemli ölçüde farklı değildi (eksemestan grubunda 116. tamoksifen grubunda 137 ölüm, HR 0.86. p = 0.23)

Eksemestan tedavisi gören hastalarda, tamoksifen tedavisi görenlere göre ikinci (memede dışındaki) primer kanser insidansı daha düşük olmuştur (%2.21 ve karsı %3.5).

Ortalama 52 Av Hasta Takibi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaş tın ldığınd a klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalınıı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %24 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (lıazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır.

Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkalımı (HR 0.76, p = 0.00041) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0.83, p = 0.02621) önemli oranda uzatmıştır.

Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı ekmesestaıı (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85 [log-rank test: p=0.07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatÜcsel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalmı HR’ı 0.83 olmuştur (log-rak test: p=0.04250).

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal dmum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatlarm kullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında ekmesestanın, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0.77; Wald clıi square test: p = 0.0069).

Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki ana etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Sonlamm noktaları Popülasyon	Eksemestan Olay / N (%)	Tamoksifen Olay / N (%)	Nispi risk oranı (HR, Hazard Ratio) (95% CI)	p-değcri*
Hastalıksız Sağkalım "
Tüm hastalar	354 /2352 (%15.1)	453 /2372 (%19.1)	0.76 (0.67-0.88)	0.00015

ER+ hastalar	289 /2023 (%14.3)	370 /2021 (%18.3)	0.75 (0.65-0.88)	0.00030
Kontralateral meme kanseri
Tüm hastalar	20 /2352(%0.9)	35 /2372 (%1.5)	0.57 (0.33-0.99)	0.04158
ER+ hastalar	18 /2023 (%0.9)	33 /2021 (%1.6)	0.54 (0.30-0.95)	0.03048
Meme kaıısersiz yaşam süresi b
Tüm hastalar	289 /2352 (%12.3)	373 /2372 (%15.7)	0.76 (0.65-0.89)	0.00041
ER+ hastalar	232 /2023 (%11.5)	305 /2021 (%15.1)	0.73 (0.62-0.87)	0.00038
Uzakta nükssüz sağkalım c
Tüm hastalar	248 /2352 (%10.5)	297/2372 (%12.5)	0.83 (0.70-0.98)	0.02621
ER+ hastalar	194 /2023 (%9.6)	242/2021 (%12.0)	0.78 (0.65-0.95)	0.01123
Geuel sağkalım d
Tüm hastalar	222 /2352 (%9.4)	262 /2372 (%11.0)	0.85 (0.71-1.02)	0.07362
ER+ hastalar	178 /2023 (%8.8)	211 /2021 (%10.4)	0.84 (0.68-1.02)	0.07569

* Log-rank test; ER+ hastalar = östrojen reseptörü positif hastalar;
a Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadn.

b Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

c Uzak nüksün ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır,
d Herhangi bir sebepten ölümün olması anlamındadır.

Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASİN kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmamn tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kinle tedavisi AROMASİN kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (snası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).

Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasında AROMASİN kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir değişim görülmemiştir, başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastalanıl %54’ünde AROMASİN tedavisi ile endometrial kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart

hormonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başarısız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatınent Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

AROMASİN drajelerin oral alımını takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yüksektir. İnsanlardaki mutlak biyoyararlanımı bilinmiyorsa da, yaygın bir ilk geçiş etkisiyle birlikte sınırlı düzeyde olması beklenir. Benzer bir etki, sıçan ve köpeklerde %5’lik bir mutlak biyoyararlılıkla sonuçlanmıştır. 25 mg’lık tek bir dozu takiben, 17 ng/ml’lik doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmışta. Yiyecekle birlikte alınması biyoyararlammı yaklaşık %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestanm dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 20 000 L’diı. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %90’dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri kırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar.

Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez. Bivotransformasyon:

Eksemestan, 6. pozisyondaki metilen kısmının CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestanm lderensi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 500 L/saat’tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inaktiftir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşikten daha azdır. İdrarla değişmeden atılan miktar dozun %0.1 ila %1’idir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) MC-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Eksemestana sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda (CLcpOO ml/dak) eksemestana alınan sistemile maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da ciddi karaciğer hasan olan hastalarda eksemestana maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat daha yükselttir. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestanm akut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde LD50 >2000 mg/kg’ dır ve köpeklerde bileşenin 1000 m g/kg’ a kadar olan dozları tolere edilmiştir.

Kronik toksisite: Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında, 1 yıllüc tedavi sonunda toksilc etkinin olmadığı seviye sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde 30 mg/kg/gün’ dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 nıg/gün maruziyetiııin 3 ila 6 katı sistematik maruziyet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her ilci cinsiyette, üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestanm farmakolojik aktivitesine bağlı etkiler olmuştur. Diğer toksÜcolojik etkiler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sistemi üzerinde) sadece maksimum insan maruziyet seviyelerinin üstündeki aşın değerlerde görülmüştür ve klinik olarak bir önemi yoktur.

Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki etkisi gibi bulgular eksemestanm farmakolojik aktivitesine dayandırılabilir. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi sinir sistemi üzerinde), klinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlemniştir.

Mutajenite: Eksemestanm bakterilerde (Ames testi), V79 Çin hamsteri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksÜc olmadığı görülmüştür. Eksemestanm in vitro olarak lenfositlerde klastojenik olmasına rağmen, iki in vivo çalışmada klastojenik bulunmamıştır.

Üreme toksÜcolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 ıng/gün doz ile elde edilene benzer sistemilc yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda eınbriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır.

ICarsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojenite çalışmasında, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda kronik nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandınlmıştır. Farelerde yapılan ilci yıllık bir karsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her üci cinste de hepatik neoplazm sıklığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancak klinik çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozonıal enzimlerin indüksiyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom sıklığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat daha fazla doza maruz kalındığında oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etkilerin hiçbirinin, hastaların eksemestan ile tedavisinde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Hipromelloz

Polisorbat 80

Krospovidon

IColloidal silika, lıidrate

Milcrokristalize selüloz

Sodyum nişasta glütolat, Tip A

Magnezyum stearat

Saf su (granülasyon için) (İşlem sırasında buharlaşır)

Simetilcon emülsiyonu

Macrogol 6000

Şeker (Sukroz)

Hafif magnezyum karbonat

Titanyum dioksit

Metil p-hidroksibenzoat

Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.   Ambalajın niteliği vc içeriği

Opale, beyaz, aluminyum-PVDC/PVC-PVDC blister. 30 drajeli ambalajlar.

6.6.   Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası vcdiğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.