1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARİMİDEX 1 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Anastrozol 1 mg 

Laktoz monohidrat 93 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet. Tabletin bir yüzünde logo diğer yüzünde ise 1 basılıdır.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARİMİDEX;

Hormon-reseptör pozitif postmenopozal kadınlarda erken evre meme kanserinin tedavisinde,

Postmenopozal kadınlarda ileri evre meme kanserinin tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler (Yaşlılar da dahil): Oral olarak günde 1 defa 1 mg kullanılır.

Erken evre meme kanserinde tedavinin 5 yıl devam etmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli

Oral olarak kullanılır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez.

Hafif karaciğer yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı önerilmez (Bölüm 5.1 ve 5.2’ye bkz.)

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

ARİMİDEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

• premenopozal kadınlarda

• gebelikte veya laktasyonda

• ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi 20 ml/dak.’dan daha az)

• orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda

• anastrozole veya ARIMİDEX’in formülünde bulunan maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda (Bölüm 6.1’e bkz.).

Estrojen içeren tedaviler ARIMİDEX’in farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından, ARİMİDEX ile beraber uygulanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ARİMİDEX’in çocuklarda emniyeti ve etkisi saptanmadığından kullanımı önerilmez. (Bölüm 5.1 ve 5.2’ye bkz.)

Kuşku varsa, tedaviden önce hastanın menopozda olduğu laboratuvar testleri ile kesinleştirilmelidir.

ARİMİDEX’in orta şiddetli veya ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda veya ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi 20 ml/dak.’dan daha az), güvenli kullanımını destekleyecek herhangi bir veri yoktur.

Osteoporozu olan veya osteoporoz gelişmesi açısından yüksek risk altında olan hastalar kemik mineral yoğunluklarını, hem tedaviye başlarken hem de tedavi süresince belirli aralıklarla ölçtürmelidirler. Osteoporoz tedavisi ve proflaksisi uygun olarak başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir.

Anastrozolun, LHRH analogları ile kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Bu kombinasyon klinik çalışmalar haricinde kullanılmamalıdır.

ARİMİDEX dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden, kemik mineral yoğunluğunun azalması ile bağlantılı olarak olası kırık riskinde artışa neden olabilir. Post menopozal kadınlarda bifosfonatların kullanımlarının anastrozolün sebep olabileceği daha fazla kemik mineral kaybını durdurabileceği dikkate alınmalıdır.

Bu ürün laktoz içerir. Kalıtsal olarak nadir galaktoz intolerans problemi olan Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

ARİMİDEX her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Anastrozol CYP 1A2, 2C8/9 ve 3A4’ü in vitro olarak inhibe eder. Antipirin ve varfarin ile yapılan klinik çalışmalar, 1 mg’lik anastrozolün antipirin ve R- ve S-varfarinin metabolizmasını ARTMİDEX’in diğer ilaçlar ile beraber kullanılmasının, sitokrom P 450 aracılığı ile klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine neden olmasının beklenmediğini de içeren belirgin bir şekilde inhibe etmediğini göstermektedir.

Anastrozolün metabolizmasını bağdaştırıcı enzimler tanımlanmamıştır. Spesifik olmayan inhibitör CYP enzimlerinden simetidin, anastrozolün plazma konsantrasyonlarını etkilememektedir. Potent CYP inhibitörlerinin etkisi bilinmemektedir.

Klinik çalışma güvenlilik verileri gözden geçirildiğinde, ARIMİDEX ile birlikte yaygm olarak kullanılan diğer ilaçları da alan hastalarda, klinik olarak anlamlı etkileşmeler

olmadığı görülmüştür. Bifosfonatlarla klinik olarak önemli bir etkileşim yoktur (Bölüm 5.1’e bkz.).

Estrojen içeren tedaviler, ARIMİDEX’in farmakolojik etkisini ortadan kaldıracağından ARİMİDEX’le beraber uygulanmamalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

ARİMİDEX hamilelerde veya emziren kadınlarda kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Premeopozal kadınlarda kontrendike olduğundan uygulanabilir değildir.

Gebelik dönemi

ARİMİDEX gebelikte kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

ARİMİDEX emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aksi belirtilmediyse, aşağıdaki sıklık kategorileri operabl 9366 postmenopozal kadınla 5 yıl yürütülmüş büyük bir faz III çalışmadan (ATAÇ çalışması) rapor edilen advers olaylardan hesaplanmıştır.

Advers ilaç reaksiyonlan aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygm: Anoreksi,genel olarak hafif, Hiperkolesterolemi genel olarak hafif veya orta şiddette.

Yaygm olmayan: Hiperkalsemi (paratiroid hormonunda artışla birlikte ya da artış olmaksızın)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygm: Başağrısı, genel olarak hafif veya orta şiddette

Yaygın: Somnolans, genel olarak hafif veya orta şiddette, Karpal tünel sendromu
Vasküler hastalıkları

Çok yaygm: Sıcak basması, genel olarak hafif veya orta şiddette
Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygm: Bulantı, genel olarak hafif veya orta şiddette,

Yaygm: İshal, genel olarak hafif veya orta şiddette, kusma genel olarak hafif veya orta şiddette

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygm: Alkalen fosfataz, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotranferaz seviyelerinde artış

Yaygm olmayan: gama-GT ve bilirübin seviyelerinde artış, Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygm: Saç incelmesi,genel olarak hafif veya orta şiddette, aleıjik reaksiyonlar, deri döküntüsü, genel olarak hafif veya orta şiddette Yaygm olmayan: Ürtiker

Seyrek: Eritema multiforme, anaflaktoid reaksiyonlar, kutenos vaskulit (Henoch-Schönlein purpura)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu,** Anjiyoödem**

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Çok yaygm: Artralji/eklem sertliği, artirit, osteoporoz Yaygm : Kemik ağrısı, miyalji Seyrek: Tetik parmak

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygm: Vajinal kuruluk, genel olarak hafif veya orta şiddette, vajinal kanama, genel olarak hafif veya orta şiddette *

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm :Asteni,genel olarak hafif veya orta şiddette

*Çoğunlukla daha önce hormonal bir tedavinin uygulandığı ileri evre meme kanserli hastalarda mevcut hormon tedavisinden ARJMİDEX’e geçildikten sonra ilk birkaç haftada, nadir olarak vajinal kanama rapor edilmiştir. Eğer kanama devam ederse daha ileri bir değerlendirme düşünülmelidir.

**Mevcut verilerden tahmin edilelememektedir.

ARİMİDEX, dolaşımdaki estrojen seviyelerini düşürdüğünden,kemik mineral yoğunluğu azalabilir, bu durum bazı hastalarda kemik kırılma riskininin artmasına neden olabilir (Bölüm 4.4 Kullanım için Özel Elyarılar ve Özel Önlemlere bkz.).

Aşağıdaki tablo ATAÇ çalışmasındaki önceden belirlenmiş olan ve çalışma tedavisi sırasında ve tedavinin durdurulmasını izleyen 14 gün içerisinde gelişen advers olayları, ARİMİDEX kullanımıyla arada sebep/sonuç ilişkisi aranmaksızın göstermektedir.

Advers etkiler	ARIMIDEX (N=3092)	Tamoksifen (N=3094)
Sıcak basması	1104(%3 5.7)	1264(%40.9)
Eklem ağrısı/sertliği	1100(%35.6)	911(%29.4)
Duygudurum bozukluklan	597 %19.3)	554 (%17.9)
Bitkinlik/asteni	575 (%18.6)	544 (%17.6)
Bulantı ve kusma	393 (%12.7)	384 (%12.4)
Kırıklar	315 (%10.2)	209 (%6.8)
Omurga, kalça veya el bileği/Colles kırıkları	133 (%4.3)	91 (%2.9)
El bileği/Colles kırıkları	67 (%2.2)	50 (% 1.6)
Omurga kırıklan	43 (% 1.4)	22 (%0.7)
Kalça kınkları	28 (%0.9)	26 (%0.8)
Katarakt	182 (%5.9)	213 (%6.9)
Vaginal kanama	167 (%5.4)	317 (%10.2)
iskemik kardiyovasküler hastalık	127 (%4.1)	104 (%3.4)
Angina pectoris	71 (%2.3)	51 (% 1.6)
Miyokard infarktüsü	37 (%1.2)	34 (%1.1)
Koroner arter hastalığı	25 (%0.8)	23 (%0.7)
Miyokard iskemi si	22 (%0.7)	14 (%0.5)
Vaginal akıntı	109 (%3.5)	408 (%13.2)
Herhangi bir venöz tromboembolik olay	87 (%2.8)	140 (%4.5)
Derin venöz tromboembolik olaylar, akciğer embolisi dahil	48 (%1.6)	74 (%2.4)
iskemik serebrovasküler olaylar	62 (%2.0)	88 (%2.8)
Endometrium kanseri	4 (%0.2)	13 (%0.6)

Medyan 68 aya varan izlem sonrası ARIMİDEX ve tamoksifen gruplarında her 1000 hasta-yılı için sırasıyla 22 ve 15 kırık gözlenmiştir. ARIMİDEX’te gözlenen oran, aynı yaşlardaki postmenopozal popülasyonlarda bildirilen sınırlar içerisindedir. ATAÇ çalışmasındaki anastrozol kullanan hastalarda görülen kırık ve osteoporoz oranlarının tamoksifenin koruyucu bir etkisini mi, anastrozolün spesifik bir etkisini mi yoksa beraberce her ikisini mi yansıttığı, belirlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kazara doz aşımı ile ilgili sınırlı klinik deneyim vardır. Hayvan çalışmalarında anastrozol düşük akut toksisite göstermiştir. Klinik çalışmalar ARJMİDEX’in çeşitli dozları ile yürütülmüş, sağlıklı erkek gönüllülere tek doz olarak 60 mg’a kadar ve ilerlemiş meme kanserli postmenopozal kadınlarda ise günde 10 mg’a kadar doz verildiğinde iyi tolere edilmiştir. ARJMİDEX’in hayatı tehdit edecek semptomların oluşmasına sebep olabilecek tek kullanımlık dozu saptanmamıştır. Spesifik antidotu yoktur ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Aşırı dozda birden fazla farklı ilacm alınmış olabileceği ihtimali düşünülmelidir. Hasta uyanık ise kusturulabilir. ARJMİDEX yüksek olarak proteine bağlanmadığından dializ işlemi faydalı olabilir. Yaşamsal bulguların sık aralıklarla izlenmesi ve hastanın yakın takibe alınması şeklinde genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu:L02B G03 (Enzim inhibitörleri)

Anastrozol güçlü ve seçiciliği yüksek bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, estradiol başlıca periferik dokularda androstenedionun aromataz enzim kompleksi tarafından estrona dönüştürülmesiyle oluşur. Daha sonra estron, estradiole dönüşür. Meme kanserli kadınlarda dolaşımdaki estradiol seviyelerinin düşürülmesinin faydalı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Postmenopozal kadınlarda günde 1 mg şeklinde uygulanan anastrozol’ün, %80’in üzerinde estradiol baskılanmasına neden olduğu oldukça hassas yöntemlerle gösterilmiştir.

Anastrozol, progestojenik, androj enik veya estrojenik aktiviteye sahip değildir. Anastrozol’ün günlük lOmg’a kadar dozlarının kortizol veya aldosteron sekresyonuna herhangi bir etki yapmadığı, öncesinde ve sonrasında standart ACTH testi ile ölçülerek saptanmıştır. Bu nedenle ilave kortikoid verilmesi gerekmemektedir.

Erken evre meme kanserinde primer adjuvan tedavi

Operabl meme kanseri olan 9366 postmenopozal kadında yapılan büyük bir faz III çalışmada, 5 yıl süreyle kullanılan ARİMİDEX’in, hastalıksız sağkalımın tamoksifenden daha fazla olduğu gösterilmiştir. Prospektif olarak belirlenmiş, hormon reseptörü-pozitif olan popülasyonda ise ARJMİDEX’in, hastalıksız sağkalım bakımından tamoksifenden daha fazla etkili olduğu gözlenmiştir. ARJMİDEX ile nüks gelişinceye kadar geçen süre tamoksifenden, istatistik anlam taşıyacak şekilde uzun bulunmuştur. ARİMİDEX lehine olan bu farkın, hem ITT (İntention To Treat) popülasyonunda hem de hormon reseptörü-pozitif popülasyonda, hastalıksız sağkalım bakımından mevcut farktan da fazla olduğu görülmüştür. ARJMİDEX ile uzak metastazlar gelişinceye kadar geçen süre bakımından tamoksifenden, istatistik anlama sahip olacak şekilde uzundur. Kontralateral meme kanseri insidansı ARJMİDEX ile, tamoksifene kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır. 5 yıl devam eden tedaviden sonra anastrozol, genel sağkalım bakımından en az tamoksifen kadar etkilidir. Ancak ölüm oranlarının düşük olması nedeniyle, anastrozole eşlik eden uzun dönemdeki sağkalımı tamoksifene kıyasla daha net bir şekilde ortaya koyabilmek için, ilave izleme dönemlerine ihtiyaç vardır. Medyan 68 aylık izlem süresiyle birlikte ATAÇ çalışması hastalan, 5 yıllık tedaviden sonra, ARJMİDEX’in uzun dönemdeki tedavi-sonrası etkilerinin tamoksifenle karşılaştınlmasına yetecek bir süre boyunca izlenmemiştir.

ATAÇ bitiş noktası özet	i: 5-yıllık tedavinin tamamlanma analizi
Etkinlik bitiş noktalan	Olay sayısı (sıklığı)
	ITT popülasyonu		Hormon reseptörü-pozitif tümör durumu
	ARIMIDEX (N=3125)	Tamoksif en (N=3116)	ARIMIDEX (N=2618)	Tamoksifen (N=2598)
Hastalıksız sağkalım3	575(18.4)	651 (20.9)	424(16.2)	497(19.1)
Nispi risk	0.87		0.	83
2-taraflı %95 güven aralığı	0.78 - 0.97		0.73 - 0.94
p-değeri	0.0127		0.0049

ATAÇ bitiş noktası özet	i: 5-yıllık tedavinin tamamlanma analizi
Etkinlik bitiş noktalan	Olay sayısı (sıklığı)
	ITT popülasyonu			Hormon reseptörü-pozitif tümör durumu
	ARIMIDEX (N=3125)		Tamoksif en (N=3116)	ARIMIDEX (N=2618)	Tamoksifen (N=2598)
Uzak hastalıksız sağkalımb	500(16.0)	530(17.0)		370(14.1)	394(15.2)
Nispi risk		0.94		0.93
2-taraflı %95 güven aralığı	0.83 - 1.06			0.80 - 1.07
p-değeri	0.2850			0.2	838
Nüks gelişinceye kadar geçen sürec	402(12.9)	498(16.0)		282(10.8)	370(14.2)
Nispi risk		0.79		0.74
2-taraflı %95 güven aralığı	0.70 - 0.90			0.64 - 0.87
p-değeri	0.0005			0.0	002
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süred	324(10.4)	375(12.0)		226 (8.6)	265(10.2)
Nispi risk		0.86		0.	84
2-taraflı %95 güven aralığı	0.74 - 0.99			0.70 - 1.00
p-değeri	0.0427			0.0559
Karşı memede primer kanser gelişimi	35(1.1)	59 (1.9)		26 (1.0)	54 (2.1)
Olasılık oranı		0.59		0.47
2-taraflı %95 güven aralığı	0.39 - 0.89			0.30 - 0.76
p-değeri	0.0131			0.0	018
Genel sağkalım6	411 (13.2)	420(13.5)		296(11.3)	301(11.6)
Nispi risk		0.97		0.97
2-taraflı %95 güven aralığı	0.85-1.12			0.83 - 1.14
p-değeri	0.7142			0.7339

aHastalıksız sağkalım, bütün nüksleri kapsar ve loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin, ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

bUzak hastalıksız sağkalım, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

cNüks gelişinceye kadar geçen süre, loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

dUzak nüks gelişinceye kadar geçen süre, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir. eÖlen hasta sayısı (yüzdesi).

Tedavi konusunda verilen bütün kararlarda olduğu gibi, uygulanacak tedavinin nispi faydalan ve riskleri, meme kanseri olan kadın ve doktoru tarafından birlikte değerlendirilmelidir.

ARİMİDEX ve tamoksifen birlikte uygulandığında, hormon reseptörü durumundan bağımsız olarak, etkinlik ve güvenlilik yönünden tek başma verilen tamoksifen ile benzer bulunmuştur. Bunun gerçek mekanizması henüz açık değildir. . ARIMİDEX ile oluşan estradiol baskılaması derecesindeki bir azalmaya bağlı olduğu sanılmamaktadır.

Adjuvan tamoksifen ile tedavi edilmiş pozitif hormon-reseptör erken invazif evre meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisi

Hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan, cerrahi işlem geçirmiş, radyoterapi uygulanmış veya uygulanmamış, kemoterapi uygulanmamış olan ve 2 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi görmüş, postmenopozal 2579 kadında yapılan bir faz III çalışmasında (ABCSG 8) tamoksifen kullanmayı bırakıp ARTMİDEX kullanmaya başlayan kadınlardaki hastalıksız sağkalım,medyan 24 aylık izleme sonrasında tamoksifene devam edenlerden daha fazla bulunmuştur.

Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre, lokal veya uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre ve uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre; hastalıksız sağkalım sonuçlarına paralel olarak, ARIMİDEX’in istatistiksel olarak anlamlı avantaja sahip olduğunu doğrulamıştır. Kontralateral meme kanseri insidansı, her iki grupta da çok düşük olmuş ve ARIMİDEX, sayısal olarak avantajlı bulunmuştur. Genel sağkalım, iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur.

Çalışma ABCSG 8 bitiş noktası ve sonuçların özeti

Etkinlik bitiş noktası	Olay sayısı (sıklığı)
	ARIMIDEX (N=1297)	Tamoksifen (N=1282)
Hastalıksız sağkalım	65(5.0)	93(7.3)
Nispi risk	0.67
2-taraflı %95 güven aralığı	0.49 - 0.92
p-değeri	0.014
Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre	36(2.8)	66(5.1)
Nispi risk	0.53
2-taraflı %95 güven aralığı	0.35-0.79
p-değeri	0.002
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süre	22(1.7)	41(3.2)
Nispi risk	0.52

2-taraflı %95 güven aralığı	0.31-0.88
p-değeri	0.015
Karşı memede primer kanser gelişimi	7(0.5)	15(1.2)
Olasılık oranı	0.46
2-taraflı %95 güven aralığı	0.19-1.13
p-değeri	0.090
Genel sağkalım	43(3.3)	45(3.5)
Nispi risk	0.96
2-taraflı %95 güven aralığı	0.63-1.46
p-değeri	0.840

ARİMİDEX ile yapılan benzer, başka iki çalışma (GABG/ARNO 95 ve İTA) ile ABCSG 8 ve GABG/ARNO 95 çalışmalarının kombine analizi, bu sonuçlan desteklemektedir. ARİMİDEX’in söz konusu 3 çalışmadaki güvenlilik profili, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan kadınlarda bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır.

Bifosfonat risedronat ile anastrazol çalışması (SABRE)

Kemik mineral yoğunluğu (BMD)

Faz III/IV SABRE çalışmasında, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanserine sahip 234 postmenopozal kadın, mevcut kınlganlık kınlma riskine göre düşük, orta ve yüksek risk gruplan olmak üzere sınıflara ayrılmış ve 1 mg/gün ARİMİDEX ile tedavi başlatılmıştır. Primer etkinlik parametresi DEXA tarama kullanılarak bel omurgası kemik yoğunluğunun analizi olmuştur. Tüm hastalar vitamin D ve kalsiyum ile tedavi almıştır. Düşük risk grubundaki hastalar (n=42) sadece ARİMİDEX almış, orta risk grubundaki hastalar ARJMİDEX ve haftada bir risedronat 35 mg (n=77) veya ARJMİDEX ve plasebo (n=77) olmak üzere randomize edilmiş ve yüksek risk grubundakiler ARİMİDEX ve haftada bir kez risedronat 35 mg (n=38) almıştır. Primer dönüm noktası 12 ayda bel omurgası kemik kütlesi yoğunluğunda , başlangıça göre değişimdir.

12 aylık esas analiz, halen orta ve yüksek kırılganlık kırılma risk grubundaki hastalann, ARİMİDEX 1 mg/gün ile kombine olarak haftada bir kez risedronat 35 mg kullanıldığında kemik kütle yoğunluğunda düşüş olmadığını göstermiştir. (DEXA taraması kullanılarak bel omurgası kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilmiştir) İlaveten, sadece ARJMİDEX 1 mg/gün ile tedavi edilen düşük risk grubunda, istatistiksel anlamda belirgin olmayan BMD düşüşü gözlenmiştir. Bu bulgular sekonder etkinlik değişkenliğinde, 12. ayda toplam kalça kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre değişim ile yansıtılmıştır.

Bu çalışma, ARIMİDEX ile tedavisi planlanmış erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, olası kemik mineral kaybı için bifosfonatların kullanımına kanıt sağladığı değerlendirilmiştir.

Lipidler

SABRE çalışmasında, ARJMİDEX ve risedronat ile tedavi edilen hastalann plazma lipidlerinde nötral bir etki olmuştur.

Pediyatrikler

Pediyatrik hastalarda 3 klinik çalışma düzenlenmiştir. (2 tanesi jinekomastili pubertal erkeklerde ve 1 tanesi McCune-Albright Sendromlu kızlarda)

Jinekomasti çalışmalan

Çalışma 006, 12 aydan uzun süredir jinekomastili 82 pubertal erkeğin (11-18 yaş arası) ARİMİDEX 1 mg/gün veya günlük plasebo ile 6 aya kadar tedavi edildiği, randomize, çift-körlü, çok merkezli bir çalışmadadır. 6 aylık tedavi sonunda, Anastrozol 1 mg grubu ile plasebo grubu arasında, %50 veya daha fazla toplam göğüs hacmi redüksiyonuna sahip hasta sayısında belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.

Çalışma 001, 12 aydan kısa süredir jinekomastili 36 pubertal erkekte günde 1 mg ARİMİDEX ile yapılan açık uçlu, çoğul dozlu farmakokinetik çalışmadır. Sekonder amaçlar hasta tolerabilitesi ve güvenliği ile tedavinin 1. günü ile başlangıçtan 6 ay sonrası arasında her iki memede de jinekomastinin hesaplanan hacminde başlangıca göre en az %50 redüksiyon olan hastalann oranını değerlendirmektedir.

Bu çalışmada anastrazolün potansiyel faydalannı araştırmak için 25 erkek çocuktan oluşan bir farmakodinamik altpopülasyon seçilmiştir.Hastalarda 6. ayda toplam meme hacminde %50 veya üzeri azalma gözlenmiştir, bu oran ultrason ile ölçüldüğünde %55.6, kumpas ile ölçüldüğünde %77.8’dir. (sadece gözlemsel veri, bu sonuçlar üzerinde istatistiksel analiz yapılmamıştır)

McCune-Albright Sendromu çalışması

Çalışma 0046, McCune Albright sendromuna (MAS) sahip 28 kızda (2 yaş ila 10 yaş arası, 10 hariç) yapılan uluslar arası, çok merkezli, açık uçlu araştırma çalışmasıdır. Primer amaç MAS hastalarında anastrozol 1 mg/gün ile tedavinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmektir. Çalışma tedavisinin etkinliğinde, vajinal kanama, kemik yaşı ve büyüme hızı ile ilgili tanımlanan kriterlere tam uyan hastalann oranı baz alınmıştır.

Tedavide, vajinal kanama günü sıklığında istatistiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Tanner evrelendirmesi, ortalama över hacmi veya ortalama uterus hacminde klinik açıdan önemli bir değişim yoktur. Tedavinin başlangıcı ile kıyaslandığında, tedavi sırasında kemik yaşı artış hızında istatistiksel açıdan belirgin bir değişim gözlenmemiştir. Büyüme hızı (cm/yıl), tedavi öncesi 0. ay ile 12. ay arasında ve tedavi öncesi 2. 6 ay (7. ay ile 12. ay arası) sırasında belirgin derecede azalmıştır (p<0.05). Başlangıç vajinal kanama düzeyindeki hastalann %28’inde tedavi sırasında kanama günleri sıklığında %50 ve üzerinde redüksiyon; %40’ında 6 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme ve %12’sinde 12 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Anastrozolün emilimi hızlıdır. Yavaş elimine edilir.

Emilim

Anastrozol’ün absorbsiyonu hızlıdır. Absorbsiyon hızındaki küçük değişikliğin, kararlı plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı etkiler oluşturması beklenmez. Yiyecekler hızı hafifçe azaltır ancak absorbsiyon süresini uzatmaz.

Dağılım

Maksimum plazma konsantrasyonu tipik olarak doz uygulanmasından sonra iki saat içinde oluşur (aç karnına). %90-95 hastada, anastrozol kararlı plazma konsantrasyonlarına 7 günlük doz uygulamasıyla erişilir. Anastrozol’ün farmakokinetik parametrelerinin zamana veya doza bağımlı olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Anastrozol’ün sadece % 40’ı plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon

Anastrozol metabolizması N-dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon şeklinde olur.

Eliminasvon

Anastrozol yavaş elimine edilir. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40-50 saattir. Postmenopozal kadınlarda anastrozol büyük oranda metabolize olur, anastrozol’ün %10’undan daha azı 72 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Plazmadaki en önemli metaboliti olan triazol, aromataz enzimini inhibe etmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Uygulanabilir değildir.

Yaslılar

Postmenopozal kadınlarda, anastrozolün farmakokinetiği yaşa bağımlı değildir.

Çocuklar

Çocuklarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

Karaciğer yetmezliği

Stabil hepatik sirozu olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Akut Toksisite

Kemirgenlerle yapılan akut toksisite çalişmalarında oral olarak uygulanan medyan letal doz lOOmg/kg/gün’den, intraperitoneal olarak uygulanan doz ise 50mg/kg/gün’den fazla olmuştur. Köpekte yapılan bir oral akut toksisite çalışmasında, letal dozun medyan değeri 45mg/kg/gün’den daha büyük bulunmuştur.

Kronik Toksisite

Çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpekler kullanılmıştır. Toksisiste çalışmalarında anastrozolün etkisiz seviyeleri saptanmamıştır. Düşük (1 mg/kg/gün) ve orta dozlarda ( köpek 3 mg/kg/gün ve sıçan 5 mg/kg/gün) izlenen etkiler anastrozolün farmakolojik ya da enzim indüksiyonu özelliklerine bağlıdır ve anlamlı toksik veya dejeneratif değişimlerle ilgili değildir.

Mutajenisite

Yapılan genetik toksikoloji çalışmalarında ARIMİDEX’in mutajen veya klastojen olmadığı görülmüştür.

Üreme Toksikolojisi

Anastrozolün dişi sıçanlara 1 mg/kg/gün oral olarak uygulanması kısırlık görülme sıklığının yükselmesini ve 0.02 mg/kg/günTük uygulanması ise pre-implementasyon kaybını oluşturmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki etki hariç tutulamaz. Bu etkiler bileşiğin farmakolojik etkileri ile ilgilidir ve bileşiğin kesilme periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.

Anastrozolün gebe sıçan ve tavşanlara sırasıyla 1.0 ve 0.2 mg/kg/gün uygulanması sonucu teratojenik etki oluşmamıştır.Görülen etkiler (sıçanlarda plasenta genişlemesi ve tavşanlarda gebelik oluşmaması) bileşiğin farmakolojisiyle ilgilidir.

Gebeliğin 17. gününden başlayarak doğum sonrası 22. güne kadar 0.02 mg/kg/gün ve daha fazla miktarda anastrozol verilen sıçanların doğurduğu yavruların yaşamları tehlikeye girmiştir. Bu etkiler bileşiğin doğum sırasındaki farmakolojik etkilerinden kaynaklanmaktadır. Maternal anastrozol tedavisi, yavruların davranış veya reprodüktif performansını etkileyebilecek herhangi bir yan etki meydana getirmemiştir.

Karsinoj eni site

Sıçanlar üzerinde yapılan iki yıllık onkojenesite çalışması, sadece yüksek dozda (25 mg/kg/gün), dişilerde hepatik neoplazma ve stromal polip, erkeklerde ise tiroid adenomu insidansında artış meydana gelmesi ile sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler insanların maruz kaldığı terapötik dozun 100 kat fazlasını temsil eden bir dozda meydana gelmiştir ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisi ile klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmektedir. Fareler üzerinde yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması, iyi huylu över tümörü indüksiyonu ve lenforetiküler neoplazma insidanslarında değişme (dişilerde daha düşük sayıda histiositik sarkom, lenfomaya bağlı daha sık ölüm) ile sonuçlanmıştır. Bu değişikliklerin farelere ait spesifik aromataz inhibisyon etkileri olduğu ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisiyle klinik açıdan bir ilgisinin bulunmadığı düşünülmektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.   Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat,

Povidon,

Sodyum nişasta glikolat,

Magnezyum stearat,

Hipromelloz,

Makrogol 300,

Titanyum dioksit

6.2.   Geçimsizlik

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.   Ambalajın yapısı ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak İmha edilmelidir.