1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARAVA 0 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film tablet;

Leflunomid 10 mg

 

Laktoz monohidrat 78 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film tablet

Beyaz veya beyazımsı renkte, yuvarlak film-kaplı, çapı yaklaşık 7 mm olan, bir yüzünde ZBN yazılı tablet.

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARAVA, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD) olarak endikedir,

• Sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde endikedir.

Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD’larla (örn, metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle ARAVA tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün romatoid artrit ve psöriyatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından reçete edilmelidir.

Alanin aminotransferaz (ALT) veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit sayımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı aynı anda ve sıklıkla kontrol edilmelidir.

ARAVA tedavisine başlamadan önce, a Tedavinin İlk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve Daha sonra da 8 haftada bir (bölüm 4.4’e de bakınız)

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

• Romatoid artritte: ARAVA tedavisine genellikle 3 gün süreyle günde bir kez 100 mgTık bir yükleme dozu ile başlanır. Yükleme dozunun kaldırılması advers olay riskini düşürebilir, (bkz. bölüm 5.1)

Önerilen idame dozu, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir.

Psöriyatik artritte: ARAVA tedavisine 3 gün, günde 100 mg yükleme dozu ile başlanır. Önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg leflunomiddir (bkz. bölüm 5.1).

Terapötik etki gene! olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.

Uygulama şekli:

ARAVA tabletler yeterli miktarda sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım ARAVA emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devanı ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.

Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ARAVA, jüvenil romatoid artritte etkililiği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altmdaki hastalarda önerilmez, (bölüm 5.1 ve 5.2’ye bakınız).

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

« Leflunomide (özellikte daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme) ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden (bkz. bölüm 6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar,

Ağır immün yetmezlik durumları, örneğin AIDS hastaları,

Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriyatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenİsi ya da trombositopenisi olan hastalar,

Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4),

• Bu hasta grubunda yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalar,

Nefrotik sendroındaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar,

Hepatoksisite:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik:

4.6. Gebelik ve laktasyon

).__

• ARAVA hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

o Leflunomidin aktif metaboliti A’77’1726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yanlanma ömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (öm. hepatotoksisite, lıematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nm vücuttan hızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir.

• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınma prosedürleri için bölüm 4.6’ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer haşan olgulaıı bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan Önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı İle aym sıklıkta ve daha sonra her 8 baltada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Hepatotoksik veya hernaiotoksik DMARDTann (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.

Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçmılmahö ir.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazrna düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. ARAVA ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan, önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALİ’ ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aym zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’niıı plazma düzeylerini düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, ARAVA ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (öm. klorokin ve hidroklorokin). intramüsküler veya oral altın. D-penisilamin, azatiyoprin ve Tümör Nekrozu Faktör aiia-inhib körleri dahil diğer immuriosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde, bkz. bölüm 4.5) birlikte kullanımı İle ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sineıjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veya hematotoksisite), diğer biv DMARD (Öm. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.

Leflunomidin NSAI’lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi İlaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (öm. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (öm. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonlan

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

ARAVA kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olgulan bildirilmiştir. Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak cilt ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez, ARAVA ve diğer olasılıkla ilişkili ilaçlar ile tedavi kesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır. Bu tipte olgularda Ieflonomide yeniden maruz kalma kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflmıomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoeıısefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati - PML) rapor edilmiştir.

Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz. Böiüm 4.8). Ortaya çıkma riski, mtersitisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir. İnterstisyel akciğer hastalığı, tedain sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır.

Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik Nöropati

ARAVA alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. ARAVA kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaş üzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferik nöropati riskini arttırabilir. ARAVA alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, ARAVA tedavisinin sona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (bkz. Bölüm 4.4) düşünülmelidir.

Kan basmcı ■

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksi siteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin tutmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidİr. Eğer her iki plazrna konsantrasyonu da 0.02 mg/l’nin altında İse, en az 3 aylık bir bekleme süresinden soııra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi genellikle 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre modifıye edilebilir.

Laktoz

ARAVA laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz - galaktoz maiabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ite etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Leflunomid. hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında veya hepatotoksik ilaçlann kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviye başlandığında, yan etkiler artabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için bölüm 4.4’e balanız). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.

Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 -25 mg /hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (r.==30) 30 hastanın 5’İnde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artış görülmüştür. 2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra, tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür. Dİğer 5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastalann da 2’si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3’ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben düzelmiştir.

Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 -25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.

Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bölüm 5’e de bakınız) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömür tozuyla tedavi edilmemesi önerilir. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726’mn enterohepatik döngüsünün engellenmesi ve/veya gastrointestinal diyaliz (tekrarlanan dozlarla aktif kömür uygulaması) mekanizması yolu ile olduğu düşünülmektedir.

Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİ) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.

Leflunomid ve metabolitlerinin metabolizmasında yer alan enzimler tam olarak bilinmemektedir. Simetidin. (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ile gerçekleştirilen bir in vivo etkileşim çalışması belirgin bir etkileşim olmadığını göstermiştir. Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulanmasının ardından EAA (eğri altında kalan alan) belirgin olarak değişmezken, A771726:nuı doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etkinin mekanizması belli değildir.

In vitro çalışmalar A771726’.m sitokrom P4502C9 (CYP2C9) aktivitesini İnhibe ettiğini göstermektedir. Klinik çalışmalarda CYP2C9 ile metabolize olem leflunomid ve NSAI’lar birlikte uygulandığında, güvenlilik problemi gözlenmemiştir. Leflunomidin N S AL lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokurnon ve tolbutamid gibi başka ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Leflunomidin 30 pg etinilestradiol içeren Irıfazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde bir azalma olmamış ve A.77172,6 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur.

Aşı Uygulaması

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğuma potansiyeli bultman kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemir)ne balcınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “arınma prosedürü ”ne bakınız).

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726’mn uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilnıiştir. ARAVA gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halinde leflunomidin fetüsü etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif ediien ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.

Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta, iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma prosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuldukların genel oranında (%5.4) karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4.2 [n=108] ve sağlıklı gebe kadınlarda %4.2 jiv-78]) herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).

Leflunomid tedavisi almakta, olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726’nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdaki prosedürlerden birinin uygulanması Önerilebilir (hedef konsantrasyon < 0.02 mg/1):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0.02, mg/l’nin üzerinde olması beklenebilir, Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l’nin altma düşmesi yaklaşık 2 yıl alabilir.

İlk A771726 plazma konsantrasyonu ölçümii, iki yıllık bekleme döneminden sonra yapılır. Daha sonra, en az 14 gün sonra A771726 plazma konsantrasyonu yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/1’nin altında ise teratojenik risk beklenmez.

Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için RUHSAT SAHİBİ ile iletişime geçiniz (bakınız bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten soma:

On bir gün boyunca, günde 3 kez 8 g koiestiıamin uygulanır.

* Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g akti f kömür verilir.

Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin uygulanmasından sonra, en az 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l’nin altına düşmesinden sonra 1.5 ay beklenmelidir.

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.

Hem kolestiramin. hem de aktif kömür tozu, östrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden, armma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti etmez. Başka bir doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler: kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (öm. aftöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, saç dökülmesinin artması, ekzema, döküntü (makülo-papüieı. döküntüler dalıii), kaşıntı, cilt kumluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) artış, aııoreksİ, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilim bin).

Beklenen sıklıkların sınıflaması:

Çok yaygın (>5/10); yaygm (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100); seyrek (>1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden

öngörülemeyen).

Her bir sıklık grubunda, istemneyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi infeksiyonlar.

İmmunosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bakınız böiüm 4.4). O halde, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflan amaya n neoplazınıaSar (kist ve polipler dahil)

Bazı immunosupresif ajanlann kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygm: Lökopeni (lökositler >2 xl09/i)

Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 xl09/I)

Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar aracılığıyla), lökopeni (lökosit

<2 xl09/l), eozinofili Çok seyrek: Agranülositoz

Potansiyel nıiyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski İle ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın; Hafif aleıjik reaksiyonlar

Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafiiaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: CPK artışı

Yaygm olmayan: Hipokalemi, hiperlipidenıi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışı Bilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hast&Mdsır Yaygm Olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi. baş ağrısı, sersemlik, periferik nöropati ’

Kardiyak hastalıklar

Yaygm: Kan basıncında hafif yükselme

Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Fatal olabilen intersitisyel akciğer hastalıkları (intersitisyel pnömonit dahil)

Gastrointestimai hastalıklan*

Yaygm: Diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozukluklan (öm. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağn Yaygm olmayan: Tat bozukluklan Çok seyrek: Pankreatit

Hepatobilier hastalıklar

Yaygm: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin)

Seyrek: Hepatit, sanlık/kolestaz

Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar

Deri ve deri aku dokusu hastalıkları

Yaygm: Saç dökülmesinde artma, ekzama, döküntü (makıılopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt Yaygm olmayan: Ürakcr

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johaıson sendromu, eritema multiforme Bilinmiyor: Kütanoz lupus eritematozus, püstüier psoriyazis ve psöriyazİste kötüleşme

Kas - iskelet sistenıi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit

Yaygm olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği

Üreme sistemi ve ustnme bozuklukları

Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Önerilen günlük dozun beş katma varan günlük dozlarda ARAVA alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylar leflunomidin güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers oiaylar abdominal ağrı, bulantı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü, olmuştur.

Tedavi

İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmesi önerilir. Uç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49-61> oranında azaltmıştır.

Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726’yı 24 saatte %37 ve 48 saatte %48 azalttığı gösterilmiştir.

Bu İşlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.

Hem hemodiyaliz hem. de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726’mn diyalize edilemediğini göstermektedir. ‘

 

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodmamik özelüMer Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ilaçlar ATC kodu; ’İM AA 13 ’

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifıye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünornodülatuYaı/immiutösupıesif Özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde su İyi etkiyi hastalık, ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir. Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A77 i 726’ya metabolize olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (BHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

ARAVA kim romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III).

Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırın alarmda 20 rng) romatoid aıtritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğu görülmüştür. MN3Ö2 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür. _

Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışmasında, leflunomidin 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mgTık idame dozu ile güvenlilik sonuçlan daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid arcritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındaki farklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tamım (Definitsm of Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yan.it verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).Leflunoınid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten dahtı düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

ARAVA’nın etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır. Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu. Lefiunomidin fonksiyonları iyileştirme ve cilt lezyonlannı azaltma etkisi orta derecedeydi.

Pazarlama Soması Çalışmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özdlükkr

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726:ya. dönüşür. Uç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli 14C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A77İ726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak ARAVA’nm bütün in vivo aklivitesinden sorumludur.

Emilim

!4C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle dirlikte alınabilir. A771726’mn çok uzun yanlanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta.) bağlı olarak, A771726 Tun. sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik .araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lik bir yükleme dozu, kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2, aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 rag/gürflük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 pg/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık, %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nm bağlanması doğrusaldır. A771726 bağ] anmasın m romatGid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726!mn büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda varfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. r Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771?26’nın yerme geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamid m yerine geçmiştir; ancak bu ilaçlann bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan bir anlamı olduğu
gösterilmemişti?. A771726’mn yüksek, proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık i 1 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon

Leflunomid. bir primer (A.77İ726) ve TFMA (4-triflc?:ometİlarıilin) dahil olmak Üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726!ya metabolik biyotransformasyonu
ve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle
kontrol edilmemektedir ve mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasvon

A771726Tun eliminasyonu yavaş ve sanal kürensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yanlanma Ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra
eliminasyonuyla feçes ve idrarla eşil olarak atılmıştır. A771726’mn, tek bir uygulamadan 36 gün sorua idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukıuonat ürünleri (remel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771 726 Tim bir oksanillk asit türevidir. Başlıca fek al bileşen A7717265dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da. kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açtığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veva eııterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A77172ö’nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg’tık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726’nm plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton Diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mgTık. tek bir oral ieflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726 farmakokinetiğinin sağlıklı göımliülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726’nm elirninasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyaüzata itrabındaiı dolayı değildir.

Karaciğer bozukluğu oian hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 biiyük oranda proteine bağlanmakta ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pedi y atrik po pü tas yon

Oral lefiımomid alımuıdan soma A77r726i’mn farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit’in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçütmüş) olduğuna göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid. toksisite için önemli hedef organların kemik, iliği, kan, gasvrüintestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodüller! olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olnıus ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Joliy cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki toksisitenin insanımdaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır,

Leflunomidin mutajenik olmadığı göriümüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-triflorometilanilin), in vitro olarak kiastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamakt adı r.

Sıçanlarla, yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle vapdan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin imıııünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-aüveoler

adenomlarm ve akciğer karsinomlannın insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir. Farelerdeki bulgulann leflunomidin klinik kullanırın konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde aiıtijenik bulunmamıştır.

Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluştur muştur.

Fertilite azalmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.   Yardımcı Maddelerin Listesi Tablet:

Mısır nişastası Povidon (E 1201)

Krospovıdon (E 1202) ’

Kollodial anhidröz silika Magnezyum stearat (E470b)

Laktoz monohidrat

Film kaplama:

Talk (E553b)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (El71)

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler HDPE vidalı kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”’ne uygun olarak imha edilmelidir.