1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Anoro Ellipta 62.5/25 mcg kullanıma hazır inhalasyon tozu

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Uygulanan her bir doz (Ellipta İnhaler’nin ağızlığından çıkan doz) 55 mikrogram umeklidinyum (65 mikrogram umeklidinyum bromüre eşdeğer) ve 22 mikrogram vilanterol (trifenatat olarak) içermektedir. Bu, kullanıma hazır 62.5 mikrogram umeklidinyum (74.2 mikrogram umeklidinyum bromüre eşdeğer) ve 25 mikrogram vilanterol (trifenatat olarak) dozuna karşılık gelmektedir.

Yardımcı maddeler

Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Kullanıma hazır inhalasyon tozu.

Kırmızı ağızlık başlığı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler. Ellipta İnhaler, her biri beyaz bir toz içeren 30 dozluk iki adet blister şerit içermektedir. Blister şeritlerden biri her dozda 62.5 mikrogram umeklidinyum, diğeri her dozda 25 mikrogram vilanterol içerir.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Anoro Ellipta, erişkin kronik obstrüktif akciğer hastalarında (KOAH) görülen semptomların giderilmesine yönelik kontrol edici bir bronkodilatör tedavidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Önerilen doz günde bir defa Anoro Ellipta 62.5/25 mikrogram inhalasyondur.

Anoro Ellipta, bronkodilasyonu muhafaza etmek için her gün, günde bir kez, günün aynı saatinde uygulanmalıdır. Maksimum doz, günde bir defa Anoro Ellipta 62.5/25 mikrogram inhalasyondur.

Uygulama şekli:

Anoro Ellipta sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Anoro Ellipta her gün, günde bir kez, günün aynı saatinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozun ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Anoro Ellipta ile herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir ve dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Anoro Ellipta’nın, endikasyonundan dolayı 18 yaşından küçük hastalarda kullanımı uygun değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Anoro Ellipta,

•    Şiddetli süt proteini alerjisi bulunan hastalarda,

•    İçeriğinde bulunan etkin madde veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım

Umeklidinyum/vilanterolün astımlı hastalarda kullanımına ait çalışma bulunmadığından bu hasta popülasyonunda kullanılmamalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, umeklidinyum/vilanterolün uygulanması, yaşamı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazma yol açabilir. Paradoksal bronkospazm oluşması halinde umeklidinyum/vilanterol ile tedavi derhal kesilmelidir ve gerekirse alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Akut kullanım için değildir.

Umeklidinyum/ilanterol bronkospazmın akut ataklarının tedavisi için endike değildir. Hastalığın kötüleşmesi

Semptomları rahatlatmak için artan kısa etkili bronkodilatör kullanımı, kontrolün bozulduğunu göstermektedir. umeklidinyum/vilanterol ile tedavi sırasında KOAH’ın kötüleşmesi durumunda, hastanın ve KOAH tedavi rejiminin yeniden değerlendirmesi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Umeklidinyum/vilanterol dahil muskarinik reseptör antagonistleri ve sempatomimetik ajanların uygulanmasından sonra kardiyak aritmiler (ör. atriyal fibrilasyon ve taşikardi) gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir. Klinik olarak anlamlı kontrolsüz kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Dolayısıyla, umeklidinyum/vilanterol şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Antimuskarinik aktivite

Antimuskarinik aktivitesine bağlı olarak umeklidinyum/vilanterol, üriner retansiyonu veya dar açılı glokomu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hipokalemi

Beta₂adrenerjik agonistler,bazı hastalarda istenmeyen kardiyovasküler etkiler oluşturma potansiyeli olan anlamlı hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir, takviye gerektirmez.

Umeklidinyum/vilanterol ile önerilen terapötik dozlarda yapılan klinik çalışmalarda hipokaleminin klinik olarak anlamlı etkisi görülmemiştir. Umeklidinyum/vilanterol, hipokalemiye neden olma potansiyeli olan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Hiperglisemi

Beta₂adrenerjik agonistler bazı hastalarda geçici hiperglisemiye neden olabilir.

Umeklidinyum/vilanterol ile önerilen terapötik dozlarda yapılan klinik çalışmalarda plazma glukozu üzerinde klinik olarak anlamlı etki görülmemiştir. Umeklidinyum/vilanterol ile tedaviye başlandığında plazma glikozu diyabetik hastalarda daha yakından takip edilmelidir.

Eşlik eden koşullar

Umeklidinyum/vilanterol, konvülsif bozuklukları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve beta₂ adrenerjik agonistlere karşı alışılmadık duyarlılığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ve glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtımsal sorunları olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Beta blokörler ile etkileşim:

Beta adrenerjik blokörler, vilanterol gibi beta₂adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilirler. Kullanılmasını zorunlu kılan sebepler olmadıkça selektif veya selektif olmayan beta adrenerjik blokörlerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler

Vilanterol, sitokrom P450 3A4’ün (CYP3A4) bir substratıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ör. Ketokonazol, klaritromisin, itrakonazol, ritonavir, telitromisin) eşzamanlı uygulaması, vilanterolün metabolizmasını inhibe edebilir ve vilanterole sistemik maruziyeti arttırabilir. Ketokonazol (400 mg) ile birlikte uygulanması, ortalama vilanterol EAA(_0-t) ve C_mak_s’ı sırasıyla %65 ve %22 oranında arttırmıştır. Vilanterol maruziyetindeki artış; kalp hızı, kan potasyumu veya QT aralığı (Fridericia yöntemi kullanılarak düzeltilmiş olan) üzerindeki beta adrenerjik agonist ile ilgili sistemik etkiler ile ilişkilendirilmemiştir. Umeklidinyum/vilanterolü, ketokonazol ve bilinen diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygularken dikkatli olunması tavsiye edilmektedir, çünkü vilanterole sistemik maruziyetin artma potansiyeli bulunmaktadır, bu da istenmeyen etkilerin artışına sebep olabilir. Orta güçte bir CYP3A4 inhibitörü olan verapamil, vilanterolün farmakokinetiğini anlamlı bir şekilde etkilememiştir.

Umeklidinyum, sitokrom P450 2D6’nın (CYP2D6) bir substratıdır. Umeklidinyumun kararlı durum farmakokinetiği, CYP2D6 eksikliği olan (zayıf metabolize edenler) sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir. 4 kat yüksek dozda, umeklidinyum EAA veya C_maksüzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. 8 kat yüksek dozda, umeklidinyum EAA’da 1.3 kat artış gözlenmiştir ve umeklidinyum C_mak_s’ı üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Bu değişikliklerin büyüklüğüne bağlı olarak, umeklidinyum/vilanterol CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte veya CYP2D6 eksikliği bulunan gönüllülere (zayıf metabolize edenler) uygulandığında klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Hem umeklidinyum hem de vilanterol, P-glikoprotein taşıyıcısının (P-gp) substratlarıdır. Orta güçte P-gp inhibitörü verapamilin (günde bir kez 240 mg), umeklidinyum ve vilanterolün kararlı durum farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir. Verapamilin, umeklidinyum veya vilanterol C_mak_s’ları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. Umeklidinyum EAA’da yaklaşık 1,4 kat artış gözlenmiş olup vilanterol EAA değeri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Bu değişikliklerin büyüklüğüne bağlı olarak, umeklidinyum/vilanterol, P-gp inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Diğer antimuskarinikler ve sempatomimetikler

Umeklidinyum/vilanterolün diğer uzun etkili muskarinik agonistler, uzun etkili beta₂adrenerjik agonistler veya bu iki ajandan herhangi birini içeren tıbbi ürünler ile eşzamanlı uygulanması çalışılmamıştır ve bu uygulama, bilinen inhale muskarinik antagonistler veya beta2 adrenerjik agonistlerin istenemeyen etkilerini artırabileceğinden tavsiye edilmemektedir.

Hipokalemi

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı hipokalemik tedavi beta₂adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkilerini artırabileceğinden dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

KOAH için kullanılan diğer tıbbi ürünler

Resmi in vivo ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olmasına karşın, inhale umeklidinyum/vilanterol, kısa etkili sempatomimetik bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler de dahil olmak üzere diğer KOAH tıbbi ilaçları ile eş zamanlı olarak kullanılmış olup klinik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Umeklidinyum/vilanterolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, vilanterolün uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Umeklidinyum/vilanterolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, vilanterolün uygulanmasından sonra üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Umeklidinyum/vilanterol gebelik döneminde, sadece anne için beklenen yararları fetüs için olası risklerden fazla olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Umeklidinyum veya vilanterolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, anne sütünde diğer beta₂ adrenerjik agonistler tespit edilmiştir. Yeni doğana/bebeklere yönelik risk dışlanamaz. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya Anoro Ellipta tedavisinin kesilmesinden hangisinin yapılması gerektiği konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Umeklidinyum/vilanterolün insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmaları umeklidinyum veya vilanterolün fertilite üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Umeklidinyum/vilanterol’ün muhakeme, motor ve kognitif beceri gerektiren görevleri yerine getirme yeteneği üzerindeki etkilerini araştıran herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Umeklidinyum/vilanterol ile en sık rapor edilen istenmeyen etki nazofarenjit olmuştur (%9). İstanmeyen etkilerin tablolaştırılmış özeti

ANORO’nun güvenlilik profili, KOAH’lı 6,855 hastanın dahil olduğu klinik geliştirme programında, umeklidinyum/vilanterol ve bileşenlerin her biriyle elde edilmiş güvenlilik deneyimine dayanmaktadır.

Bu sayı, 24 hafta veya daha uzun süren Faz III klinik çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol almış olan 2,354 hasta, 24 haftalık çalışmada 62.5/25 mcg’lık önerilen dozu almış olan 1,296 hasta, 24 haftalık bir çalışmada 125/62.5 mcg’lık yüksek dozu almış olan 832 hasta ve 12 aylık bir çalışmada 125/25 mcg dozunu almış 226 hatayı içermektedir.

Aşağıdaki tabloda verilen yan etkilere atanan frekanslar 24-haftalık beş çalışmanın entegrasyonundan ve 12 aylık güvenlilik çalışmasından gözlemlenen ham sıklık oranlarını içermektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

in sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:    İdrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, nazofarenjit, farenjit, üst solunum yolu

enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:    Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:    Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, idioventriküler ritim,

taşikardi, supraventriküler ekstrasistoller

Solunum, göğüs bozuklukları    ve mediastinal    hastalıklar

Yaygın:    Öksürük,    orofarenjiyal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:    Kabızlık,    ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:    Döküntü

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptom ve belirtiler

Umeklidinyum/vilanterolün doz aşımında muhtemelen bireysel bileşenlerin etkilerinden kaynaklanan, bilinen inhale muskarinik antagonist istenmeyen etkiler (ör: ağız kuruluğu, görme bozuklukları ve taşikardi) ve diğer beta₂ adrenerjik agonistlerde doz aşımında görülen istenmeyen etkiler (ör. aritmiler, tremor, başağrısı, palpitasyonlar, bulantı, hiperglisemi ve hipokalemi) ile tutarlı belirti ve semptomlar görülecektir.

Tedavi

Eğer doz aşımı meydana gelirse, hastaya gerektiği şekilde uygun takip ile destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, Antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjikler ATC kodu: R03AL03

Etki mekanizması:

Umeklidinyum/vilanterol uzun etkili bir muskarinik reseptör antagonisti/uzun etkili beta₂ adrenerjik agonistinin (LAMA/LABA) inhalasyona yönelik bir kombinasyonudur. İnhalasyonu takiben, her iki bileşen, solunum yollarına lokal olarak etki eder ve farklı mekanizmalarla bronkodilatasyon yaratır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum uzun etkili bir muskarinik reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da anılır). Muskarinik reseptör antagonisti olan, çoklu muskarinik kolinerjik reseptör alttürlerinde aktivite gösteren bir kuinüklidin türevidir. Umeklidinyum, bronkodilatör aktivitesini, asetilkolinin solunum yolu düz kasındaki muskarinik asetilkolin reseptörlerine bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek gösterir. Klinik öncesi modellerde akciğerlere doğrudan uygulandığında, in vitro insan M3 muskarinik reseptör alttüründe yavaş reversibilite ve in vivo uzun etki süresi gösterir.

Vilanterol

Vilanterol, selektif, uzun etkili bir beta₂ adrenerjik reseptör agonistidir (beta₂ adrenerjik agonisti). Vilanterol de dahil olmak üzere beta₂ adrenerjik agonist ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik 3’,5’-adonezin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesinde katalizör görevi gören enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarının salınmasının inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Faz III, 6 aylık çalışmalarda plaseboya kıyasla umeklidinyum/vilanterol, günde bir kez uygulamayı takiben 24 saatte akciğer fonksiyonunda (1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim [FEV₁] ile ölçüldüğü üzere), ilk dozun uygulanmasından sonra 15. dakikada belirginleşen (plaseboya kıyasla 112 ml iyileşme (p<0.001*)) klinik anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Plaseboya kıyasla doz uygulamasını takip eden ilk 6 saat içinde FEV₁’deki ortalama pik iyileşmeleri 24. haftada 224 ml’dir (p<0.001*). ANORO etkisinde zaman içerisinde taşifilaksi kanıtına rastlanmamıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Umeklidinyum/vilanterolün QT aralığı üzerindeki etkisi 103 sağlıklı gönüllüde 10 gün boyunca günde bir kez 125/25 mikrogram veya 500/100 mikrogram (önerilen dozun sekiz katı umeklidinyum ve önerilen dozun dört katı vilanterol ile tek doz) umeklidinyum/vilanterol uygulamasını içeren plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü QT çalışmasında değerlendirilmiştir. QT aralığı uzamalarında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboya göre maksimum ortalama fark (Fridericia yöntemi kullanılarak düzeltilmiş, QT_cF) umeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram ile uygulamadan 10 dakika sonra 4.3 (%90 CI=2.2 ila 6.4) milisaniye ve umeklidinyum/vilanterol 500/100 mikrogram ile uygulamadan 30 saniye sonra 8.2 (%90 CI=6.2 ila 10.2) milisaniyedir. Bu nedenle umeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram ile QT aralığı uzamaları ile ilişkili klinik ilgiye sahip pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.

Kalp hızında doza bağımlı bir artış da gözlenmiştir. Kalp hızında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboya kıyasla maksimum ortalama fark umeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram ve 500/1000 mikrogram uygulamasından 10 dakika sonra sırasıyla 8.4 (%90 CI = 7.0 ila 9.8) atım/dakika ve 20.3 (%90 CI = 18.9 ila 21.7) atım/dakikadır.

Ayrıca, 6 aylık bir çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol 62.5/25 mikrogram ile tedavi edilen KOAH’lı 53 hastada veya 6 aylık bir başka çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram alan ilave 55 hastada ve 12 aylık bir çalışmada günde bir kez 125/25 mikrogram alan 226 hastada 24 saatlik Holter takibinde kardiyak ritim üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Klinik etkililik

Günde bir kez uygulanan umeklidinyum/vilanterolün klinik etkililiği klinik KOAH tanısı almış 6,835 yetişkin hastada yürütülen sekiz Faz III klinik çalışmada değerlendirilmiştir; 6 aylık çalışmalardan 5,618 hasta (iki plasebo kontrollü ve üç aktif [tiotropium]-komparatör kontrollü), iki 3 aylık egzersiz dayanımı/akciğer fonksiyonu çalışmalarından 655 hasta ve 12 aylık destekleyici bir çalışmadan 562 hasta.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

ANORO çeşitli çalışmalarda akciğer fonksiyonunda iyileşmeler (trough FEV₁’de başlangıca göre değişiklik olarak tanımlanan) göstermiştir. 6 aylık bir Faz III çalışmasında, ANORO 24. haftada plaseboya ve her bir monoterapi bileşeni tedavi koluna kıyasla trough FEV₁’de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Ayrıca, ANORO üç adet 6 aylık aktif kontrollü çalışmanın ikisinde trough FEV₁’de tiotropiyuma kıyasla klinik olarak önemli ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ve üçüncü aktif komparatörlü çalışmada tiotropiuma kıyasla sayısal olarak daha fazla iyileşmeler göstermiştir (bkz., Tablo 1). Bronkodilatör etkisinde zaman içerisinde bir azalma görülmemiştir.

Semptomatik sonuçlar

Nefessizlik:

ANORO plaseboya kıyasla 24. haftada TDI fokal skorda (kritik ikincil sonlanım noktası) bir artış ile değerlendirildiği üzere nefessizlikte istatistiksel olarak ve klinik olarak anlamlı azalma göstermiştir (bkz., Tablo 1). Her bir monoterapi bileşeni ve tiotropiuma kıyasla TDI fokal skorundaki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlı değildir (bkz., Tablo 1).

24. haftada en az 1 ünite TDI fokal skorluk minimum klinik önemli fark (MCID) ile yanıt veren hasta oranı plaseboya (%41) ve her bir monoterapi bileşenine (umeklidinyum için %53 ve vilanterol için %51) kıyasla ANORO için daha yüksektir (%58).

Sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi:

ANORO aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesinde plasebo ve her bir monoterapi bileşenine kıyasla 24. haftada SGRQ toplam skorundaki azalma ile kanıtlanan bir iyileşme göstermiştir (bkz., Tablo 1). ANORO üç

aktif kontrollü çalışmanın birinde tiotropiuma kıyasla SGRQ toplam skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (bkz., Tablo 1).

24. haftada SGRQ skorunda en az MCID (başlangıca göre 4 birimlik bir azalma olarak tanımlanan) ile yanıt veren hasta oranı plasebo (%34) ve her bir monoterapi bileşenine (umeklidinyum için %44 ve vilanterol için %48) kıyasla ANORO için daha yüksektir (%49). Bir aktif komparatör çalışmasında, ANORO kullanan daha yüksek bir hasta yüzdesi tiotropiuma (%46) kıyasla 24. haftada SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı bir iyileşme (%53) ile yanıt vermiştir. Diğer iki aktif komparatörlü çalışmada, benzer bir hasta oranı ANORO ve tiotropium ile en az MCID elde etmiştir; ANORO 62.5/25 mikrogram için %49 ve %54 ve tiotropium için %52 ve %55.

Kurtarma ilacı kullanımı

ANORO, plasebo ve umeklidinyuma kıyasla salbutamol ile kurtarma ilacı kullanımını azaltmıştır (bkz., Tablo 1) ve plaseboya kıyasla (ortalama %21.7) kurtarma ilacının gerekmediği daha yüksek bir gün yüzdesi göstermiştir (ortalama %36.1).

Üç adet 6 aylık aktif komparatör kontrollü çalışmada, ANORO çalışmaların ikisinde gözlenen istatistiksel olarak anlamlı azalmalar ile tiotropiuma kıyasla salbutamol ile kurtarma ilacı kullanımını azaltmıştır (bkz., Tablo 1). ANORO aynı zamanda tiotropiuma (ortalama %11.7 ila %13.4 aralığı içinde) kıyasla üç çalışmanın tümünde kurtarma ilacının gerekmediği daha yüksek bir gün yüzdesi göstermiştir (ortalama %17.6 ila %21.5 aralığı içinde).

Tablo 1.    24. Haftada akciğer fonksiyonu, semptomatik ve sağlıkla bağlantılı yaşam

kalitesi bulguları

ANORO 62.5/25 mcg ile tedavi kıyaslamaları	Tedavi farkı1 (%95 güven aralıkları, p-değeri)
	Trough FEV1 (ml)	TDI Fokal Skoru	SGRQ Toplam Skoru	Kurtarma ilacı kullanımı
ANORO (N = 413) karşısında plasebo (N = 280)	167 (128, 207) <0.001	1.2 (0.7,1.7) <0.001	-5.51 (-7.88, -3.13) <0.001*	-0.8 (-13,-03) 0.001*
ANORO (N = 413) karışışında umeklidinyum 62.5 mcg (N = 418)	52 (17, 87) 0.004	0.3 (-0.2, 0.7) 0.244	-0.82 (-2.90, 1.27) 0.441	-0.6 (-1.0, -0.1) 0.014*
ANORO (N = 413) karşısında vilanterol 25 mcg (N = 421)	95 (60, 130) <0.001	0.4 (-0.1, 0.8) 0.117	-0.32 (-2.41, 1.78) 0.767	0.1 (-0.3, 0.5) 0.675
ANORO (N = 454) karşısında tiotropium 18 mcg (N = 451) (Çalışma ZEP117115)	112 (81, 144) <0.001	n/e	-2.10 (-3.61, -0.59) 0.006	-0.5 (-0.7, -0.2) <0.001

ANORO (N = 207) karşısında tiotropium 18 mcg (N = 203) (Çalışma DB2113360)	90 (39, 141) <0.001	0.12 (-0.4, 0.5) 0.817	0.75 (-2.12, 3.63) 0.607	-0.7 (-1.2, -0.1) 0.022
ANORO (N = 217) karşısında tiotropium 18 mcg (N= 215) (Çalışma DB2113374)	60 (10, 109) 0.018		-0.17 (-2.85, 2.52) 0.904	-0.6 (-1.2, 0.0) 0.069
N = Tedavi amaçlı popü	asyon cinsinden sayı

mcg = mikrogram

n/e = değerlendirilmemiştir

1.    En küçük kareler ortalaması

2.    Çalışma DB2113360 ve Çalışma DB2113374’ten birleştirilmiş veriler

3.    1-24. haftada günde ortalama püskürtme sayısındaki fark

24 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmada ve üç 24 haftalık aktif kontrollü çalışmanın ikisinde ayrıca daha yüksek bir umeklidinyum/vilanterol (125/25 mikrogram) dozu araştırılmıştır. Bulgular ANORO dozu için olana benzerdir ve ANORO etkililiği için ilave destekleyici kanıt sağlamıştır.

KOAH alevlenmeleri

ANORO, KOAH alevlenme riskini plaseboya kıyasla %50 (ilk alevlenmeye kadar geçen süre analizine dayalı olarak: Tehlike Oranı (HR) 0.5, p=0.004*); umeklidinyuma kıyasla %20 (HR 0.8, p=0.391) ve vilanterole kıyasla %30 (HR 0.7, p=0.121) azaltmıştır. Üç aktif komparatörlü çalışmadan, tiotropiuma kıyasla KOAH alevlenmesi riski bir çalışmada %50 azalmıştır (HR 0.5, p=0.044) ve iki çalışmada %20 ve %90 artmıştır (HE 1.2, p=0.709 ve HR 1.9, p=0.062). Bu çalışmalar özellikle tedavilerin KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için tasarlanmış olup, hastalar bir alevlenme görülürse çalışmadan çekilmiştir.

Egzersiz dayanımı ve akciğer hacimleri

ANORO 62.5/25 mikrogram, hiperenflasyon görülen yetişkin KOAH hastalarında yürütülen bir çalışmada (ikincisinde değil) dayanıklılık mekik yürüme testi (ESWT) ile değerlendirildiği üzere plaseboya kıyasla egzersiz dayanımı süresini iyileştirmiş ve her iki çalışmada plaseboya kıyasla akciğer hacmi ölçümlerini iyileştirmiştir (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC] >%120). İlk çalışmada, ANORO 62.5/25 mikrogram 12. haftada doz uygulamadan 3 saat sonra elde edilen egzersiz dayanımı süresinde (EET) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ve klinik ilgili iyileşme (45 ila 85 saniye arasında minimum klinik olarak önemli farka (MCID) dayalı olarak) göstermiştir (69.4 saniye [p=0.003]). Plaseboya kıyasla EET’deki iyileşme 2. günde görülmüş ve 6. hafta ve 12. haftada devam etmiştir. İkinci çalışmada, ANORO 62.5/25 mikrogram ve plasebo arasında EET açısından tedavi farkı 12. haftada 21.9 saniyedir (p=0.234).

ANORO 62.5/25 mikrogram aynı zamanda ilk çalışmada 12. haftada trough değerde ve doz sonrası 3. saatte akciğer hacmi ölçümlerinde başlangıca göre değişiklik açısından plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir (inspiratuar kapasite: sırasıyla 237 ml ve 316 ml, rezidüel hacim: -466 ml ve -643 ml ve fonksiyonel rezidüel kapasite: -351 ml ve -522 ml; tümü p<0.001). İkinci çalışmada, ANORO 62.5/25 mikrogram 12. haftada trough değerde ve doz sonrası 3. saatte akciğer hacmi ölçümlerinde başlangıca göre değişiklik açısından plaseboya kıyasla iyileşmeler göstermiştir (inspiratuar kapasite: sırasıyla 198 ml ve 238 ml, rezidüel hacim: -295 ml ve -351 ml ve fonksiyonel rezidüel kapasite: -238 ml ve -302 ml; tümü p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Umeklidinyum ve vilanterol inhalasyon yoluyla birlikte uygulandığında, her bir bileşenin farmakokinetiği her bir etkin madde ayrı ayrı uygulandığında gözlenene benzerdi. Dolayısıyla, farmakokinetik amaçlar için her bir bileşen bağımsız olarak düşünülebilir.

Emilim

Umeklidinyum

Umeklidinyumun sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, C_maks 5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale umeklidinyumun mutlak biyoyararlanımı, oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile dozun ortalama %13’üdür. İnhale umeklidinyumun yinelenen dozlamını takiben, kararlı durum, 1,5-1.8 katı birikim ile 7-10 gün arasında elde edilmiştir.

Vilanterol

Vilanterolün sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, C_maks 5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale vilanterolün mutlak biyoyararlanımı oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile %27’dir. İnhale vilanterolün yinelenen dozlamını takiben, kararlı durum, 2,4 katı birikim ile 6 gün içinde elde edilmiştir.

Dağılım

Umeklidinyum

Sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulamayı takiben, ortalama dağılım hacmi 86 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama %89’dur.

Vilanterol

Sağlıklı gönüllülere yapılan intravenöz uygulamayı takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 165 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama %94’tür.

Biyotranformasyon

Umeklidinyum

İn vitro çalışmalar, umeklidinyumun daha çok sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edildiğini ve P-glikoprotein (P-gp) transporteri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Umeklidinyum için primer metabolik yollar, oksidatif (hidroksilasyon, O-dealkilasyon) ve bunu takiben konjugasyonu (glukuronidasyon vb.) olup, düşük farmakolojik aktivite içeren ya da farmakolojik aktivitesi olmayan bir dizi metabolitle sonuçlanmıştır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Vilanterol

İn vitro çalışmalar, vilanterolün daha çok sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini ve P-gp transporteri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Primer metabolik yollar, anlamlı olarak düşük betaı ve beta₂ adrenergik agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyondur. İnsanlarda radyoaktif işaretli madde ile yapılan oral vilanterol uygulamasını takiben plazma metabolizma profilleri, yüksek ilk geçiş metabolizması ile tutarlıdır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Eliminasyon

Umeklidinyum

İntravenöz uygulamayı takiben plazma klirensi 151 litre/saattir. İntravenöz uygulamayı takiben, uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %58’i (ya da geri kazanılan radyoaktivitenin %73’ü) doz sonrası 192 saatte dışkı ile atılmıştır. Üriner eliminasyon, 168. saatte uygulanan radyoaktif işaretli dozun %22’sine (geri kazanılan radyoaktivitenin %27’si) karşılık gelmektedir. İntravenöz dozlamı takiben ilaçla ilgili maddelerin dışkı ile atılması, safraya salımı göstermiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde oral uygulamayı takiben, toplam radyoaktivite, doz sonrası 168 saatte daha çok dışkı ile atılmıştır (uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %92’si ya da geri kazanılan radyoaktivitenin %99’u). Oral olarak uygulanan dozun %1’inden azı (geri kazanılan radyoaktivitenin %1’i) idrarla atılmıştır ve bu da oral uygulamayı takiben önemsiz düzeyde emilim olduğunu göstermiştir. 10 gün boyunca uygulanan inhale dozlamı takiben umeklidinyum plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 19 saat olup ilacın %3’ü ila %4’ü kararlı durumda idrarda değişmeden atılmıştır.

Vilanterol

İntravenöz uygulamayı takiben vilanterolün plazma klirensi 108 litre/saattir. Radyoaktif işaretli vilanterolün oral uygulamasını takiben, kütle dengesi, radyoaktif işaretin %70’inin idrarda ve %30’unun dışkıda olduğunu göstermiştir. vilanterolün primer eliminasyonu, metabolizmayı takiben idrar ve dışkıda metabolitelerin atılımı ile gerçekleştirilmiştir. 10 gün boyunca inhale dozlamı dakiben vilanterol plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 11 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, umeklidinyum ve vilanterol farmakokinetiğinin 65 yaş ve üzeri ve 65 yaşın altındaki KOAH hastaları arasında benzer olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanterol uygulamasından sonra sistemik umeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artış olduğuna (C_mak_sve EAA) ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıt mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class B) bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanterol uygulamasından sonra sistemik umeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artış olduğuna (C_mak_sve EAA) ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıt mevcut değildir. Umeklidinyum/vilanterol, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, ırk, cinsiyet, inhale kortikosteroid kullanımı ya da vücut ağırlığının etkisi dikkate alınarak umeklidinyum ya da vilanterol için herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir. Zayıf CYP2D6 metabolize edicilere ilişkin bir çalışma, sistemik umeklidinyum maruziyeti üzerinde CYP2D6 genetik polimorfizminin klinik olarak anlamlı herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Umeklidinyum ve vilanterol ile yapılan klinik dışı çalışmalarda, bulgular tipik olarak, sırasıyla muskarinik reseptör antagonisti ya da beta₂ adrenerjik agonistlerin primer farmakolojisi ve/veya lokal iritans ile ilişkilendirilmiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir bileşene ilişkin gerçekleştirilmiş olan çalışmaları yansıtmaktadır.

Genotoksisite ve karsinojenisite:

Umeklidinyum standart çalışmalarda genotoksik değilken EAA’ya göre, umeklidinyum 62.5 mikrogramın insan klinik maruziyetinin sırasıyla > 26 ya da > 22 katı maruziyet düzeylerinde farelerde ya da sıçanlarda gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik olmadığı görülmüştür.

Genetik toksisite çalışmalarında vilanterol (alfa-fenilsinnamat olarak) ve trifenilasetik asit genotoksik değildi ve bu da vilanterolün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta₂ adrenerjik agonistlere yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA’ya dayanarak, vilanterol 25 mikrogramın insan klinik maruziyetinin sırasıyla 0,5 ya da 13 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Umeklidinyum sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. 180 mikrogram/kg/gün (EAA’ya göre insanın 62.5 mikrogram umeklidinyuma klinik maruziyetinin yaklaşık 80 katı) dozu verilen annelerde yapılan bir pre ve post natal çalışmada, sıçanlara yapılan subkütan umeklidinyum uygulaması, annede daha düşük vücut ağırlığı artışı ve besin tüketimi ile sonuçlanmıştır ve yavrunun vücut ağırlığını sütten kesmeden önce hafifçe azaltmıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik özellik göstermemiştir. Tavşanlarda yapılan inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, EAA’ya göre klinik insan maruziyetinin 6 katında diğer beta₂ adrenerjik agonistler ile görülenlere benzer etkiler yaratmıştır (yarık damak, göz kapağında açılma, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürü/malrotasyon). Vilanterol 25 mikrogram subkütan olarak verildiğinde, EAA’ya dayalı klinik insan maruziyetinin 36 katında hiçbir etki görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Açıldıktan sonraki raf ömrü: İçinde bulunduğu folyo tepsiden çıkarıldıktan sonra 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 6 hafta.

6.4    Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza ediniz.

İnhaleri nemden korumak için kapalı folyo tepsisi içinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman folyo tepsiyi açıp inhalerinizi içinden çıkarınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik Ellipta İnhaler, nem çekici paket içeren bir folyo tepsi içerisinde paketlenmiş olan açık gri renkli bir gövde, kırmızı renkli ağızlık başlığı ve bir doz sayacından oluşmaktadır. Tepsi, sıyrılabilen bir folyo kapak ile kapatılmıştır. İnhalerde 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 30 dozluk tekli ambalaj ve 3 x 30 dozluk çoklu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tıbbi ürün veya atık materyaller yerel gerekliliklere uygun şekilde bertaraf edilmelidir.

Kullanma Talimatı

Ellipta İnhaler’i ilk kullanmaya başladığınızda düzgün çalıştığını kontrol etmeniz ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlamanız gerekmemektedir. Sadece aşağıdaki talimatlara uyunuz. İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içeren bir tepside paketlenmiştir. Tepsinin kapağını açtıktan sonra nem çekiciyi atınız, yutmayınız veya teneffüs etmeyiniz. Folyo tepsiyi açtıktan sonra tepsiyi ve folyo kapağı atınız.

İnhaleri tepsisinden çıkardığınızda, “kapalı” pozisyonda olacaktır. Bir doz ilaç inhale etmeye hazır olana kadar inhaleri açmayınız. Folyo tepsi açıldıktan sonra atılabilir.

Kullanma talimatları

Başlamadan önce aşağıdaki talimatları okuyunuz.

• Eğer ilacı inhale etmeden, kapağı açıp kapatırsanız, bir doz harcanmış olur. Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

Baslık

Doz savacı

•    Bu sayaç, inhalerde kaç doz ilaç kaldığını gösterir.

•    İnhaler kullanılmaya başlanmadan önce, tam olarak 30 dozu gösterir.

•    Kapağı her açışınızda 1 doz eksilir.

•    inhalerde 10 dozdan az kaldığında, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür.

•    Son dozu kullandıktan sonra, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür ve 0 sayısını gösterir.

•    İnhaleriniz artık boştur.

•    Eğer bundan sonra başlığı açarsanız,    doz

sayacı yarı kırmızıdan tamamen kırmızıya dönecektir.

Kullanım basamakları

1) Dozun hazırlanması

•    Dozunuzu almaya hazır olana kadar kapağı açmayınız. İnhaleri sallamayınız.

•    “Klik” sesini duyana kadar başlığı tamamen aş ağı doğru kaydırınız.

•    Artık ilacınız inhale edilmeye hazırdır.

•    Bunu teyit etmek için doz sayacından 1 doz azalır.

•    Eğer “klik” sesini duyduğunuzda doz sayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozu vermeyecektir. İnhaleriniz ile birlikte giderek eczacınıza danışınız.

•    İnhaleri hiçbir zaman sallamayınız.

2) İlacınızın inhale edilmesi

•    İnhaleri ağzınızdan uzakta tutarken mümkün olduğunca derin bir nefes veriniz. İnhalerin içine doğru nefes vermeyiniz.

•    Ağızlığı dudaklarınızın arasına yerleştirerek dudaklarınızı ağızlığın çevresinde sıkıca kapayınız. Hava çıkış deliğini parmaklarınızla engellemeyiniz.

•    Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınız. Bu nefesi tutabildiğiniz kadar tutunuz (en az 3-4 saniye).

•    İnhaleri ağzınızdan uzaklaştırınız.

•    Yavaş ve hafif bir nefes veriniz.

•    İnhaleri doğru kullanıyor olsanız dahi ilacın tadını akmayabilirsiniz veya hissedemeyebilirsiniz

3) İnhalerin kapatılması

•    Ağızlığı temizlemek isterseniz, kapağı kapatmadan önce kuru bir kağıt mendil kullanınız.

•    Kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığı kapayacak şekilde, kaydırınız.