1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANDANTE 70 mg tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Alendronat sodyum trihidrat (70 mg Alendronik aside eşdeğer) 91.35 mg

 

Laktoz anhidrous 119.09 mg

 

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Oblong, beyaz renkli tabletler

 

4.1. Terapötik endikasyonlar

ANDANTE kalça ve vertebra kırıklan (vertebral kompresyon kınklan) dahil olmak üzere kınkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen doz, haftada 1 kez alman 70 mg tablettir. Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzun süreli kullanımın ardından, ANDANTE’nin yarar ve potansiyel risklerine göre bireysel hasta bazmda periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli

Alendronatın uygun bir şekilde emilebilmesi için;

ANDANTE, ilacın alındığı gündeki ilk gıda, içecek veya ilaçtan en az 30 dakika önce yalmzca su ile birlikte alınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), gıdalar ve bazı ilaçlann alendronat absorpsiyonunu azaltması olasıdır (bkz. bölüm 4.5).

İlacın lokal ve özofagus iritasyon/advers reaksiyon riskini azaltmak ve mideye geçişini kolaylaştırmak için (bkz. bölüm 4.4):

• ANDANTE yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu
bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır (200 ml’den az olmamak kaydıyla).

• Hastalar ANDANTE’yi sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamak veya çiğnememeli veya ağızda eritmemelidir, çünkü potansiyel orofarenjiyal ülserasyon oluşabilir.

• Tableti aldıktan en az 30 dakika sonra günün ilk öğünü yenmeli ve daha sonra tekrardan yatağa uzanılmamalıdır.

• Hastalar ANDANTE aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdır.

• ANDANTE gece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

Öğünlerle alman miktar yeterli değilse hastalann ek kalsiyum ve D vitamini almalan gerekir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Glomerüler filtrasyon oram (GFR) 35 ml/dak’dan büyük olan hastalar için doz ayarlaması yapılması gerekmez. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dak’dan küçük olan hastalar için sınırlı deneyim olduğundan alendronat Önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Alendronat 18 yaşın altındaki osteojenezis imperfektalı az sayıda hastada çalışılmıştır. Sonuçlar çocuklarda kullanımı desteklemek için yeterli değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik veya güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Özofagus anormallikleri ve daralma veya akalazya gibi özofagusun boşalmasını geciktiren diğer faktörler,

• En az 30 dakika boyunca dik oturamamak ya da ayakta duramamak,

• Alendronat veya ilacın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aleıjisi olan kişilerde,

• Hipokalsemi,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser, veya geçen bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktif gastrointestinal kanama, veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyük bir mide-barsak problemi geçirmiş olunması gibi aktif bir gastrointestinal problemi olan hastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireysel durumuna göre alendronatın faydalanm ve potansiyel risklerini göz önünde bulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bu reaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatınlmasmı gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrostemal ağn, yeni ya da kötüleşen mide yanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir.

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomlar oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalarda daha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanın anlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıkları takdirde özofagus problemleri görülme riskinin artabileceği söylenmelidir.

Kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunlann bazısı şiddetli ve komplikasyonludur.

Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilen kanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastalann çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalarda da rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

• bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) ve kümülatif doz

• kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, sigara içmek

• dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalık, invaziv dental prosedürler ve zayıf bağlantılı protezler.

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda oral bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında invazif dental prosedürler uygulamasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dental operasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektiren hastalarda bifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüp düşürmediğine ait veri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim herbir birey için fayda/zarar değerlendirmesini yaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusunda desteklenmelidirler.

Bifosfonatlan kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağnsı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8) olmuştur. Semptomlann başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylar sonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlar düzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomlann bazılan tekrar ortaya çıkabilir.

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağnsı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir. Kınklar çoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kınğı görülen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıklann yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femur kınğından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirilmesi devam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağnsım bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan bir femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Haftada bir kez alınan alendronat dozunu atlayan hastalann, hatırladıklan günün ertesi sabahı bir tablet almalan bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır ve belirlemiş olduklan gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

Alendronat glomerüler filtrasyon oranı <35 ml/dak olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

Alendronat ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer mineral metabolizması bozukluklan da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomlan alendronat ile tedavi

boyunca izlenmelidir.

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalar ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak nadiren de olsa semptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispoze eden durumlardaki (hipoparatiroidizm, D vitamini eksikliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortaya çıkar ve bazen şiddetlidir.

Glukokortikoid alan hastalarda yeterli kalsiyum ve D vitamini alınması özellikle önemlidir.

Yardımcı madde:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattan sonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Klinik açıdan önemi olan başka ilaç etkileşmesi bildirilmemiştir. Yapılan bir klinik çalışmada bazı hastalar alendronat alırken östrojen de almıştır (intravajinal, transdermal veya oral). Birlikte kullanımlarına yönelik ilişkilendirilebilir bir yan etki tanımlanmamıştır.

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlann kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fötal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebelik dönemi

Alendronat gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda alendronat kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fötal gelişim/ doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Sıçanlara verilen alendronat hipokalsemi ile ilişkili olarak güç doğuma neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Alendronatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Alendronat laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Menopoz sonrasındaki osteoporozlu kadınlarda yapılan bir yıllık çalışmada haftada bir alınan alendronat’ın genel güvenlilik profili 70 mg (n=519) ve günde 10 mg (n=370) alendronat alan hastalarda benzerdir.

Fiilen dizayn edilmiş üç yıllık iki çalışmada menopoz sonrası kadınlarda (alendronat 10 mg; n=196, plasebo: n=397) alendronat 10 mg/gün’ün güvenlilik profili benzerdir.

Araştırmacı tarafından muhtemelen, belki de veya kesinlikle ilaçla ilişkili olduğu düşünülen bir yıllık çalışmada herbir tedavi grubunda >%1 görülen veya bir yıllık çalışmada alendronat 10 mg/gün ile tedavi edilen hastaların >%l’inde görülen ve üç yıllık çalışmada plasebo alan hastalardan daha yüksek insidansta görülen istenmeyen etkiler şunlardır:

Gastrointestinal hastalıkları

Karın ağnsı, dispepsi, asit rejüıjitasyonu, bulantı, abdominal distansiyon, kabızlık, ishal, disfaji, flatulans, gastrit, gastrik ülser, özofajiyal ülser.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağnsı, kas krampı.

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağnsı

Aşağıdaki gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

Yaygm olmayan (> 1/1,000 ila <1/100)

Seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000)

Çok seyrek (< 1/10,000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşın duyarlılık reaksiyonlan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi5
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygm: Baş ağrısı, baş dönmesi* Yaygın olmayan: Disguzi
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit, episklerit)
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo+

Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın: Karın ağnsı, dispepsi, kabızlık, ishal, flatulans, özofajiyal ülser*, disfaji*, abdominal distansiyon, asit rejüıjitasyonu Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofajiyal erozyon*, melena. Seyrek: Özofajiyal striksiyon*, orofarenjiyal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK’lar (perforasyon, ülserler, kanama)§
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Alopesi*, prurit* Yaygın olmayan: Döküntü, eritem Seyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil, şiddetli deri reaksiyonlan*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısıt§ Yaygın: Eklemlerde şişme* Seyrek: Çene osteonekrozu*§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kmkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın: Asteni*, periferik ödem* Yaygın olmayan: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici semptomlar (miyalji, kırıklık ve nadiren ateş)+
§ Bakınız bölüm 4.4 f Klinik çalışmalardaki sıklık, ilaç ve plasebo grubuyla benzerdir. * Bakınız bölüm 4.2 ve 4.4 + Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir. Seyreğin sıklığı, klinik çalışmalara göre değerlendirilmiştir. 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir. Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagus iritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamak ve dik tutulmalıdır. 5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M 05B A04 ANDANTE’nin etkin maddesi alendronat sodyum, bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastlann bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir. Menopoz sonrası osteoporozun tedavisi: Osteoporoz, omurga ve kalça kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerleri 2.5 standart sapması (SS) olan, yani normal genç popülasyonun ortalama değerlerinin altında veya daha önceden KMY’den bağımsız olarak kırılganlık ve kınk durumu olarak tanımlanmıştır. Bir yıllık çok merkezli bir çalışmada post menopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n-519) ve günde bir kez 10 mg (n=370) alendronatın terapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurlardaki başlangıçtan itibaren KMY’de ortalama artış haftada bir 70 mg alendronat grubunda %5.1 (%95 GA: 4.8, %5.4), günde 10 mg alendronat grubunda %5A (%95 GA: 5.0, %5.8)’dir. Ortalama KMY artışı 70 mg ve 10 mg grubunda ardışık olarak, femur boynunda %2.3 ve %2.9 ve kalçanın tamamında %2.9 ve %3.1 ’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da aynıdır. Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kınk insidansına etkisi aynı şekilde dizayn edilmiş iki başlangıç etkililik çalışmasında (n=994) ve Kınk Aralıklan Çalışmasında (FİT; N=6,459) değerlendirilmiştir. Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama kemik mineral densitesi (KMY) plaseboya göreceli olarak 3 yılda %8.8, %5.9 ve %7.8 olarak omurga, femur boynu ve trokanterde ardışık olarak artar. Aynı zamanda toplam vücut KMY’si belirgin bir şekilde artar. Alendronatla tedavi edilen hastalann oranında bir veya daha fazla vertebra kınğı görülme oranı plasebo tedavisine göre relatif olarak %48 (alendronat %3.2 ve plasebo %6.2) azalmıştır. 2 yıllık uzatma çalışmasında omurga ve trokanterdeki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ile toplam vücutta sabit olarak devam etmiştir. FİT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo kontrollü çalışmadır: * FİT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2,027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yeni vertebral kınk oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7.9 ve plasebo %15.0). Ek olarak kalça kınğı (%1.1’e karşı %2.2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür. • FİT 2: Kemik kütlesi düşük olan fakat başlangıçta vertebral kınğı olmayan 4,432 hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınlann (yukandaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kınğı insidansında (alendronat %1.0 ve plasebo %2.2, azalma oram %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Aynca 1 ve daha fazla vertebral kınk insidansında (%2.9’a karşı %5.8) %50 azalma gözlenmiştir. Laboratuvar test sonuçları 5.2. Farmakokinetik özellikler Emilim: İntravenöz referans dozuna relatif olarak bir gece aç kaldıktan sonra, standart bir kahvaltıdan iki saat önce 5-70 mg arası değişen dozlarda alındığında alendronatın kadınlarda ortalama oral biyoyararlanımı %0.64’tür. Biyoyararlanım, alendronat standart bir kahvaltıdan yanm saat veya bir saat önce uygulandığında benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır. Osteoporoz çalışmasında alendronat günün ilk öğününden yanm saat önce uygulandığında etkilidir. Alendronat standart kahvaltı ile veya iki saat sonrasına kadar uygulandığında biyoyararlanım göz ardı edilebilir. Alendronatın kahve veya portakal suyu ile birlikte alınması biyoyararlanımı yaklaşık %60 azaltır. Sağlıklı gönüllülerde oral prednizon (20 mg, beş gün boyunca günde üç kez) verildiğinde alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik ^ meydana gelmemiştir (ortalama artış %20 ile %44 arasındadır). Dağılım: Sıçanlarda yapılan çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg intravenöz uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını göstermektedir. Fakat daha sonra hızlıca tekrar kemiklere dağılır veya idrarla atılır. Dağılımın ortalama sabit durum hacmi kemiklerde yaygın olup insanlarda en az 28 litredir. Terapötik oral dozu takiben ilacın plazmadaki konsantrasyonu analitik olarak belirlenebilirlikten uzaktır (<5 ng/ml). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma yaklaşık %78’dir, Biyotransformasvon: Alendronatın insanlarda veya hayvanlarda metabolize olduğuna dair hiç bir kanıt yoktur. Eliminasyon: Alendronatın [14C] intravenöz uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrardan atılır ve feçeste çok az veya hiç radyoaktivite bulunmaz. Tek bir 10 mg intravenöz dozu takiben alendronatın böbreklerden klerensi 71 ml/dak’dır ve sistemik klerens 200 ml/dak’yı geçmemektedir. Plazma konsantrasyonu intravenöz uygulamayı takiben altı saat içerisinde %95’ten fazla düşmüştür. Alendronatın iskeletten serbest kalmasını yansıtan terminal yanlanma ömrünün insanlarda on seneyi aştığı tahmin edilmektedir. Alendronatın sıçanlann böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemleriyle atılmadığı, bu nedenle insanlarda diğer ilaçlann atılımıyla etkileşmediği düşünülmektedir. Hastalardaki karakteristik özellikler 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmalan, tekrarlı doz toksisite çalışmalan, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalanna dayanarak insanlarda spesifik bir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar alendronat tedavisinin doğum sırasında annelerde hipokalsemi ile ilişkili güç doğuma neden olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda yüksek dozlarda yapılan çalışmalarda fetal kemikleşmenin tamamlanamaması insidansında artış gösterilmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir. 6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi 6.2. Geçimsizlikler Bildirilmemiştir. 6.3. Raf ömrü 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.