1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMİDOVİN 150 mg/3 ml IV enjeksiyonluk çözelti Steril

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Ami odaron hidroklorür    150 mg

Çözeltinin her 1 ml'si 50 mg amiodaron hidroklorür içermektedir.

Yardımcı maddeler

Benzil alkol    60 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjektabl çözelti

Hafif sarımsı renkte, berrak çözelti

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AMİDOVİN, aşağıdaki ağır ritim bozukluklarının tedavisinde, oral yolla uygulama mümkün olmadığında kullanılmalıdır.

-    Hızlı ventriküler ritim ile birlikte atrial aritmi

-    Wolf-Parkinson White sendromuna bağlı taşikardi

-    Tanısı konmuş, semptomatik ventriküler aritmi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz infüzyon:

Yükleme tedavisi:

Ortalama doz, 250 ml % 5 dekstroz çözeltisi içinde 5 mg/kg’dır. Bu doz, tercihen “electric syringe” (infüzyon pompası) kullanılarak, 20 dakika - 2 saatlik bir zaman dilimi içinde uygulanır ve 24 saatte 2 veya 3 kez tekrarlanır.

Tıbbi ürünün etkisinin kısa süreli olması, infüzyona devam edilmesini gerektirir.

İdame tedavisi:

Birkaç gün süreyle, 250 ml % 5 dekstroz çözeltisi içinde 10-20 mg/kg/gün (ortalama 24 saatte 600-800 mg, 24 saate en çok 1200 mg) olarak uygulanır.

Oral tedaviye geçiş:

İnfüzyonun ilk gününden itibaren oral tedaviye başlanır (günde 3 kez 200 mg tablet). Bu doz günde 4 hatta 5 tablete kadar artırılabilir. Daha sonra intravenöz uygulama aşamalı olarak sonlandırılmalıdır.

İntravenöz enjeksiyon:

Doz en az 3 dakikada uygulanan 5 mg/kg’dır. Aynı şırınga içinde hiçbir ilaçla karıştırılmamalıdır.

Yalnızca, şoka dirençli ventriküler fıbrilasyonun kardiyo-pulmoner resüsitasyonuyla sınırlı olmak kaydıyla, ilk doz olarak 300 mg (veya 5 mg/kg) amiodaron, 20 ml % 5’lik dekstroz çözeltisi içinde seyreltilerek IV bolus enjeksiyon yoluyla uygulanabilir. Ventriküler fıbrilasyonun devam etmesi halinde, 150 mg’lık (veya 2,5 mg/kg) ek bir IV dozun uygulanması düşünülebilir.

Uygulama şekli:

Ürünün formülasyonu nedeniyle ilaç, 500 ml içinde 2 ampulden daha düşük derişimde kullanılmamalıdır. Yalnızca izotonik glukoz (dekstroz) çözeltisi kullanılmalıdır. İnfüzyon çözeltisine başka hiçbir ürün eklenmemelidir.

Amiodaron santral venöz yolla uygulanmalıdır.

Geçimsizlik:

PVC malzemeler veya DEHP di (2-etilhekzil) ftalat ile plastikleştirilmiş tıbbi araçların kullanımı, AMİDOVİN enjeksiyonluk çözeltinin varlığında DEHP şahmına neden olabilir. Hastanın DEHP’ye maruz kalma oranını en aza indirmek için, infüzyon öncesinde, nihai amiodaron seyreltiminin, DEHP içermeyen donanım, DEHP içermeyen PVC, polioefınler (polietilen, polipropilen), cam vs. gibi kullanılarak hazırlanması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

IV amiodaron uygulamasının ilk 24 saati içinde, akut karaciğer bozuklukları (bazen ölümcül olabilen, ağır hepatoselüler yetmezlik veya karaciğer yetmezliği) veya kronik karaciğer bozuklukları meydana gelebilir. Bu nedenle, eğer transaminazların düzeyi normal aralığın üç katını aşarsa, amiodaron dozunun düşürülmesi veya tedavinin kesilmesi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Amiodaronun pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmez. Benzil alkol içerdiğinden yeni doğanlarda, bebeklerde ve 3 yaşa kadar çocuklarda kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

AMİDOVİN özellikle yaşlılarda bazı hastalıklara endike olduğu için, yaşlı hastalarda doz yetişkinlerde uygulanan doz ile aynıdır.

Bütün hastalarda olduğu gibi, minimum etkili dozun kullanılması önem taşır. Bu yaş grubunda doz gereksiniminin farklı olduğuna dair bir bulgu olmamakla beraber, çok yüksek bir doz uygulanması halinde yaşlı hastalar bradikardi ve ileti bozukluklarına daha yatkın hale gelebilirler. Tiroid fonksiyonlarının takibine özel dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8)

4.3. Kontrendikasyonlar

AMİDOVİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

-    Pacemaker kullanılmayan sinoatrial blok veya sinüs bradikardisi olguları;

-    Pacemaker kullanılmayan hasta sinüs sendromu (sinüs aresti riski);

-    Pacemaker kullanılmayan ağır ventriküler ileti bozuklukları;

-    Tiroid hastalıklarında;

-    İyoda, amiodarona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık halleri;

-    Hamilelikte (istisnai durumlar dışında, Bkz. Bölüm 4.6);

-    Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6 “Laktasyon”);

-    II. veya III.derece kalp bloğu;

-    Pacemaker kullanılmayan, bi- veya tri-fasiküler iletim bozuklukları, ya da hasta özel bakım ünitesinde bulunmuyorsa amiodaron elektrosistolik hız denetimi altında kullanılmalıdır;

-    Bradikardi nedenli senkoplarda;

-    Dolaşım kollapsı;

-    Ağır arteriyel hipotansiyon;

-    Hipotansiyon, ağır solunum yetmezliği, kardiyomiyopati veya kalp yetmezliği olgularında intravenöz enjeksiyon kullanım (durumun kötüleşmesi olasıdır);

-    Benzil alkol içermesi nedeniyle, 3 yaşın altındaki çocuklarda;

-    Torsade de Pointes’a neden olan aşağıdaki ilaçlarla kombine kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5):

•    Sınıfl a antiaritmik ajanlar (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

•    Sınıf III antiaritmik ajanlar (sotalol, bepridil, dofetilid, ibutilid)

•    Mizolastin, difemanil, vinkamin, bazı nöroleptik ajanlar, sisaprid, eritromisin, pentamidin (parenteral uygulandığında) gibi diğer ilaçlar

•    Sultoprid

•    Sparfloksazin

Bu ilacın aşağıdaki ilaçlarla kombine kullanımı GENEL OLARAK ÖNERİLMEZ (Bkz. Bölüm 4.5.):

•    Beta-blokerler ve kalp hızını düşüren kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, diltiazem)

•    Stimüle edici laksatif ajanlar hipokalemiye neden olabilirler ve bu yüzden “Torsades depoirıtes” riskini arttırabilirler

•    Florokinolonlar

•    Halofantrin, moksifloksasin

•    Bazı nöroleptikler (tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sülpirid, amisülpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

Şoka dirençli ventriküler fıbrilasyonun kardiyo-pulmoner resüsitasyon durumunda, yukarıda

sayılan kontrendikasyonların hiçbiri geçerli değildir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

-    Ciddi hipertansiyon ve dolaşım kollapsı gibi hemodinamik riskler nedeniyle, doğrudan IV uygulama genellikle tavsiye edilmez; mümkün olduğunca intravenöz infüzyon tercih edilmelidir.

-    İntravenöz enjeksiyon çok yavaş yapılsa bile, hipotansiyon, kalp yetmezliği veya ağır solunum yetmezliğini şiddetlendirebilir.

-    İntravenöz enjeksiyon sadece acil durumlar için saklanmalı ve alternatif tedaviler yetersiz kaldığı taktirde, koroner yoğun bakım ünitelerinde, sürekli elektrokardiyografık kontrol ve kan basıncı kontrolü altında kullanılmalıdır.

-    Ortalama doz 5 mg/kg’dır. Şoka dirençli ventriküler fıbrilasyonun kardiyo-pulmoner resüsitasyon durumu dışında enjeksiyon süresi asla 3 dakikadan az olmamalıdır. Birinci enjeksiyondan sonra (yalnızca bir ampul uygulanmış olsa bile) 15 dakikadan önce ikinci bir enjeksiyon yapılmamalıdır (geri dönüşümsüz kollaps riski).

-    Aynı şırınga içinde hiçbir ilaçla karıştırılmamalıdır. Tedaviye devam edilmesi gerektiğinde intravenöz infüzyona geçilmelidir.

-    Tedaviye başlamadan önce EKG ve serumda potasyum ölçümlerinin yapılması önerilmektedir. Tedavi sırasında ise transaminazların izlenmesi, EKG çekilmesi ve kan basıncının ölçülmesi tavsiye edilmektedir.

-    Enjektabl amiodaron santral venöz yolla uygulanmalıdır. Periferik venöz yolla uygulama, yüzey el flebit gibi lokal etkilere neden olabilir. Enjektabl amiodaron, yalnızca infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

-    İnfüzyon yoluyla uygulandığında damla büyüklüğünü azaltabilir; gerekirse infüzyon hızında ayarlama yapılmalıdır.

-    Hipotansiyon, ağır solunum yetmezliği, dekompanse veya ağır kalp yetmezliği olgularında dikkatli olmak gerekir.

-    Amiodaron hidroklorürün intravenöz infüzyon çözeltisine ilavesi damla hacmini azaltır ve bu azalma amiodaronun konsantrasyonu arttıkça fazlalaşır. Damla hacmindeki azalma standart intravenöz formülasyonuna ilave edilen Tween 80 (polisorbat 80)’in yüzey basıncını azaltması sebebi ile meydana gelmektedir. Damla hacmindeki değişiklikler için amiodaron hidroklorür alınma oranının azalmasına sebep olan damla hacminde değişiklik yapılmasına müsaade edilmelidir.

Kardiyak bozukluklar

Yaşlı hastalarda kalp hızını belirgin bir şekilde azaltabilir.

Doz çok yüksek olduğunda, özellikle yaşlı hastalarda veya dijital tedavisi sırasında, idioventriküler ritmin ortaya çıkmasıyla birlikte ağır bradikardiye ve ileti bozukluklarına neden olabilir. Bu gibi durumlarda amiodaron tedavisi kesilmelidir. Gerekirse, beta-adrenerjik stimülanlar veya glukagon uygulanabilir. Amiodaron uzun bir yarılanma ömrüne sahip olduğundan bradikardinin ağır ve semptomatik olması halinde pacemaker yerleştirilmesi düşünülebilir.

Amiodaron güçlü bir CYP enzim inhibitörüdür. Dolayısıyla bazı ilaçların serum konsantrasyonlarının artmasına yol açabilir.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiaritmikler: Sınıf III ATC kodu: C01BD01

Amiodaron, kalp kası liflerinde aksiyon potansiyelinin 3. fazını uzatır, yükselme fazının hızını veya yüksekliğini değiştirmez (Vaughan Williams Sınıf III). Amiodaron ile aksiyon potansiyelinin yalnızca 3.fazının uzamasının nedeni, sodyum veya kalsiyum dışa akımlarında hiçbir değişiklik olmaksızın, sadece potasyum akımının yavaşlamasındandır. Amiodaron kalpteki katekolaminlerin metabolik ve biyokimyasal etkilerini ve Na⁺ ve K⁺ ile aktive edilmiş ATPaz’ı inhibe eder.

Bradikardi yapıcı etkisi sinüs otomatisitesinin azaltılmasına bağlıdır; bu etki atropin ile antagonize edilmez.

Non-kompetitif alfa ve beta antiadrenerjik reseptörler üzerinde etkisi vardır.

Sinoatriyal, atriyal ve nodal iletide yavaşlamaya yol açar. Bu ileti kalp atım hızına bağlı olarak artar.

İntraventriküler iletide değişiklik oluşturmaz.

Refrakter periyotta uzamaya ve atrial, nodal ve ventriküler düzeylerde miyokardın eksitabilitesinde azalmaya yol açar.

Atriyoventriküler yan yollarda refrakter periyodu uzatır ve iletiyi yavaşlatır.

Negatif inotropik etkisi yoktur.

Ayrıca, kardiyopulmoner resüsitasyonda amiodaron kullanımı için:

Şoka (defıbrilatöre) dirençli ventriküler fıbrilasyon nedeniyle hastane dışında kardiyak arrest ortaya çıkan hastalarda IV amiodaronun güvenliliği ve etkililiği, iki çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir: ARREST çalışması (amiodaron-plasebo karşılaştırılması) ve ALIVE çalışması (amiodaron-lidokain karşılaştırılması). Her iki çalışmanın da birincil sonlamın noktası, hastaneye ulaşıncaya kadar sağkalımdır.

ARREST çalışmasında, hastane dışında ventriküler fıbrilasyona bağlı kardiyak arest gelişen veya daha fazla defıbrilasyon şokuna ve epinefrine dirençli, nabız alınamayan ventriküler taşikardisi olan 504 hasta, 20 ml % 5’lik dekstroz içinde seyreltilmiş 300 mg amiodaronun periferik bir vene hızla enjeksiyonu (246 hasta) veya plasebo (258 hasta) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Amiodaron, hastaneye ulaşıncaya kadar sağ kalan 197 hastada (% 39), resüsite edilme ve hastaneye ulaşma şansını anlamlı düzeyde yükseltmiştir: amiodaron grubunda % 44, plasebo grubunda % 34 [p=0,03]. Hastalığın gidişini belirleyen diğer bağımsız faktörler düzeltildikten sonra, hastaneye ulaşana kadar sağkalım için düzeltilmiş Odds oranı, amiodaron grubunda plasebo grubuna kıyasla 1,6 olarak bulunmuştur (% 95 güven aralığı 1,1-2,4; p=0,02). Amiodaron grubunda, plasebo grubuna kıyasla daha fazla hastada hipotansiyon (% 59’a karşılık % 25; p=0,04) veya bradikardi (% 41’e karşılık % 25, p=0,004) ortaya çıkmıştır.

ALIVE çalışmasında, üç defıbrilasyon şoku, epinefrin ve tekrar bir defıbrilasyon şokuna dirençli ventriküler fıbrilasyonu bulunan veya başlangıçta başarılı olan defıbrilasyon sonrasında ventriküler fıbrilasyonu tekrarlayan 347 hasta, amiodaron (30 ml % 5 dekstroz içinde, tahmini vücut ağırlığına göre 5 mg/kg dozunda) ve lidokain görünümünde plasebo veya lidokain (10 mg/ml derişiminde, 1,5 mg/kg dozunda) ve amiodaron görünümünde, aynı çözücüyü (polisorbat 80) içeren plasebo uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Amiodaron, çalışmaya alınan 347 hastada, resüsite edilme ve hastaneye ulaşma şansını anlamlı düzeyde yükseltmiştir: amiodaron grubunda % 22,8 (180 hastadan 41’i), lidokain grubunda % 12 (167 hastadan 20’si) [p=0,009], Sağkalımı etkileyebilecek diğer faktörlerin düzeltilmesinden sonra, hastaneye ulaşana kadar sağkalım için düzeltilmiş Odds oranı, amiodaron grubunda lidokain grubuna kıyasla 2,49 olarak bulunmuştur (% 95 güven aralığı 1,28-4,85; p=0,007). Bradikardi için atropin uygulamasına veya dopaminle presör tedaviye gereksinim duyan veya açık olarak lidokain uygulanan hastaların oranı arasında, her iki tedavi grubunda fark saptanmamıştır.

Başlangıçta çalışma ilacının uygulanmasını takiben yapılan defıbrilasyon sonrasında asistol ortaya çıkan hastaların oranı, lidokain grubunda, amiodaron grubuna kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla, % 28,9 ve % 18,4), p=0,04.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Amiodaron farmakokinetiği alışılmamış, karmaşıktır ve tam olarak açıklanmamıştır.

Emilim:

IV verildiği için geçerli değildir. Oral uygulamayı takiben, emilim değişkendir ve enterohepatik döngü ile uzayabilir.

Dağılım:

İlacın etkinliği enjeksiyondan sonra 15 dakikada en üst düzeye çıkar ve takip eden 4 saat içinde düşer.

Amiodaron yüksek oranda (>% 95) proteinlere bağlanır.

Amiodaronun örneğin 600 mg/gün gibi yüksek dozları, başlangıçta etkili doku düzeylerine mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ulaşılacak şekilde uygulanmalıdır. İlacın yarılanma ömrünün uzun olması nedeniyle, genellikle 200 mg/günlük bir idame dozu, hatta daha düşük dozlar yeterli olur. Doz ayarlamaları arasında yeni dağılım dengesine ulaşılması için yeterli süre beklenmelidir.

Biyotransformasvon:

Ana metaboliti desetilamiodarondur. Amiodaron esas olarak CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından metabolize edilir. Amiodaron ve metaboliti desetilamiodaron, in vitro ortamda CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 ve 2C8’i inhibe etme potansiyeline sahiptirler. Amiodaron ve desetilamiodaron, P-gp ve organik katyon taşıyıcı (OCT2) inhibisyonu potansiyeline de sahiptir (bir çalışmada, OCT2 substratı olan kreatininin konsantrasyonunda % 1,1 düzeyinde artış saptanmıştır). İn vivo veriler amiodaronun CYP3 A4, CYP2C9, CYP2D6 ve P-gp substratlarıyla etkileşimlerini ortaya koymaktadır.

Eliminasvon:

Böbreklerden atılım minimaldir, başlıca atılım yolu feçesle atılımdır.

Hem sağlıklı gönüllülerde hem de hastalarda yürütülen bir çalışmada, intravenöz amiodaron uygulamasını takiben raporlanan, çift kompartımanlı açık model kullanarak hesaplanan dağılım hacmi ve total kan klerensi her iki grupta benzerdi. İntravenöz enjeksiyon sonrası amiodaron eliminasyonu yaklaşık 4 saatlik dağılım fazı ile birlikte bieksponansiyel olarak görünmüştür. Çok yüksek dağılım hacmi ile birlikte merkezi kompartıman için rölatif olarak düşük görünür dağılım hacmi, yaygın doku dağılımı olduğu fikrini vermektedir. 400 mg IV bolus enjeksiyonu yaklaşık 11 saat terminal T m meydana getirmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Pediyatrik hastalarla ilgili sınırlı yayımlanmış veride, erişkinlere kıyasla anlamlı bir fark bildirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda yürütülen 2 yıllık karsinojenite çalışmasında amiodaron klinik dozlarda her iki cinsiyette tiroid foliküler tümörlerinde (adenom ve/veya karsinom) artışa neden olmuştur. Mutajenite bulgulan negatif olduğundan bu tip tümör indüksiyonunun genotoksik mekanizma yerine epigenetik mekanizma ile ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Farelerde karsinom gözlenmemiştir, fakat doza bağlı gelişen tiroid foliküler hiperplazi gözlenmiştir. Sıçan ve farelerde tiroid üzerinde gözlenen bu etkiler muhtemelen amiodaronun tiroid bezi hormonlannın sentezi ve/veya salimim üzerindeki etkisine bağlıdır. Bu bulguların çok önemli olmadığı düşünülmektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tween 80 Benzil alkol Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

PVC malzemeler veya DEHP di(2-etilhekzil) ftalat ile plastikleştirilmiş tıbbi araçların kullanımı, amiodaron enjeksiyonluk çözeltinin varlığında DEHP şahmına neden olabilir. Hastanın DEHP’ye maruz kalma oranını en aza indirmek için, infüzyon öncesinde, nihai amiodaron seyreltiminin, DEHP içermeyen kitler kullanılarak hazırlanması önerilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 3 m 1 ’ 1 ik 6 ampul içeren ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bkz. Bölüm 4.2

Farmasötik özellikleri nedeniyle, 600 mg/litre’den daha düşük derişimde kullanılmamalıdır. Yalnızca % 5’lik Dekstroz çözeltisi kullanılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisine başka preparasyonlar karıştırılmamalıdır.

PVC malzemeler veya DEHP di(2-etilhekzil) ftalat ile plastikleştirilmiş tıbbi araçların kullanımı, amiodaron enjeksiyonluk çözeltinin varlığında DEHP şahmına neden olabilir. Hastanın DEHP’ye maruz kalma oranını en aza indirmek için, infüzyon öncesinde, nihai amiodaron seyreltiminin, DEHP içermeyen donanım, DEHP içermeyen PVC, poliolefınler (polietilen, polipropilen), cam vs. gibi- kullanılarak hazırlanması önerilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.