1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADENURIC 80 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Febuksostat    80 mg

Yardımcı maddeler

Laktoz (monohidrat olarak)    76.50 mg

Kroskarmelloz sodyum    25.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

 

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzüne “80” yazısı oyulmuş, açık sarı ila sarı renkli, film kaplı, kapsül şekilli tabletler.

 

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADENURIC, ürat depozisyonunun gerçekleşmiş olduğu durumlarda (tofüs ve/veya gut artriti öyküsü ya da varlığı dahil) kronik hiperüriseminin tedavisi için endikedir.

ADENURIC yetişkinlerde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

ADENURIC’in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 80 mg’dır. 2-4 hafta sonra serum ürik asit düzeyi > 6 mg/dL (357 pmol/L) ise, günde bir kez 120 mg ADENURIC uygulanması düşünülebilir.

ADENURIC, serum ürik asit düzeyinin 2 hafta sonra yeniden test edilmesine izin vermeye yetecek kadar hızlı etki gösterir. Terapötik hedef, serum ürik asit düzeyini 6 mg/dL’nin (357 pmol/L) altına düşürmek ve burada tutmaktır.

Gut alevlenmesi durumunda, en az 6 ay profılaksi uygulanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ADENURIC ağız yoluyla alınmalıdır ve yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak, bkz. bölüm 5.2) etkililik ve güvenlilik tam olarak değerlendirilmemiştir.

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C) febuksostatın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen doz 80 mg’dır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarla ilgili olarak sınırlı bilgi mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

ADENURIC’in 18 yaş altı çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

ADENURIC, etkin maddeye ya da bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler bozukluklar

İskemik kalp hastalığı ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda febuksostat ile tedavi tavsiye edilmemektedir.

APEX ve FACT çalışmalarında araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC olaylarının (Anti-Trombosit Araştırmacıları İşbirliği’nden (APTC) alınan tanımlanmış sonlamın noktalan; kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayan inme dahil) insidansı, febuksostat toplam grubunda allopurinol grubuna kıyasla sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir (100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1.3 ve 0.3 olay); ancak bu durum CONFIRMS çalışmasında gözlenmemiştir (çalışmalann detaylı karakteristikleri için bkz. bölüm 5.1). Her üç çalışma birlikte değerlendirildiğinde (APEX, FACT ve CONFIRMS çalışmaları) araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC olaylarının insidansı 100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 0.7 ve 0.6 olay olarak saptanmıştır. Uzun dönemli uzatma çalışmalarında, araştırmacı tarafından rapor edilen APTC olaylarının insidansı febuksostat ve allopurinol için 100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1.2 ve 0.6 olay olarak saptanmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı herhangi bir fark saptanmamış ve febuksostat ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Bu hastalardaki tanımlanmış risk faktörleri; aterosklerotik hastalık ve/veya miyokard infarktüsü ya da konjestif kalp yetmezliği ile ilgili tıbbi geçmişlerinin bulunmasıdır.

Tıbbi ürüne alerji / aşırı duyarlılık

İlacın pazara verimesi sonrasında, yaşamı tehdit edici Stevens-Johnson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz ve akut anafılaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere ciddi alerjik/aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili nadir raporlar toplanmıştır. Çoğu olguda, bu reaksiyonlar febuksostat ile tedavinin ilk ayında meydana gelmiştir. Bu hastaların hepsi değilse de bazıları, renal bozukluk ve/veya daha önce allopurinole aşırı duyarlılık yaşadıklarını belirtmiştir. Bazı olgularda, Eozinofıli ve Sistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, ateş, hematolojik, renal ya da hepatik tutulumla ilişkili olmuştur.

Hastalar, belirti ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Stevens-Johnson Sendromu dahil olmak üzere ciddi alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiği takdirde febuksostat tedavisi derhal durdurulmalıdır; çünkü ilacın erken kesilmesi daha iyi prognozla ilişkilidir. Stevens-Johnson Sendromu ve akut anafılaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda febuksostat tedavisi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Akut gut atakları (gut alevlenmesi)

Febuksostat tedavisi, akut gut atağı tamamen geçmeden başlatılmamalıdır. Gut alevlenmeleri, tedavinin başlatılması sırasında, serum ürik asit düzeylerinin değişmesi ve bunun sonucunda doku depozitlerinden ürat mobilizasyonunun gerçekleşmesi nedeniyle meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Febuksostat tedavisinin başlangıcında, bir NSAİİ ya da kolşisin ile en az 6 ay alevlenme profılaksisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Febuksostat tedavisi sırasında gut alevlenmesi olursa ilaç kesilmemelidir. Gut alevlenmesi hasta için uygun olduğu şekilde eşzamanlı olarak yönetilmelidir. Febuksostat ile sürekli tedavi gut alevlenmelerinin sıklığını ve şiddetini azaltır.

Ksantin depozisyonu

Ürat oluşum hızının büyük ölçüde artmış olduğu hastalarda (örn. malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu) ksantinin idrardaki mutlak konsantrasyonu nadir olgularda, idrar yolunda depozisyona olanak sağlamaya yetecek kadar artabilir. Febuksostat ile herhangi bir deneyim olmadığından, bu popülasyonlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Merkaptopurin/azatioprin

Merkaptopurin/azatioprin ile eşzamanlı tedavi uygulanan hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir. Kombinasyonun kullanılmasından kaçmılamıyorsa hasta yakından izlenmelidir. Olası hematolojik etkilerin önlenebilmesi için merkaptopurin ya da azatioprin dozajının azaltılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.5).

Organ transplant alıcıları

Organ transplant alıcılarında edinilen herhangi bir deneyim mevcut olmadığından, bu hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Teofılin

Febuksostat 80 mg ile teofılin 400 mg (tek doz) sağlıklı gönüllülere birlikte uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.5). Febuksostat 80 mg, eşzamanlı teofılin tedavisi uygulanan hastalarda, plazma teofılin düzeylerinin artma riski olmaksızın kullanılabilir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Karaciğer bozuklukları

Birleşik faz 3 çalışmaları sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5.0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Febuksostat tedavisi başlatılmadan önce ve bunun ardından klinik hükme dayanılarak periyodik şekilde karaciğer fonksiyon testi yapılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Tiroid bozuklukları

Uzun dönemli açık uçlu uzatma çalışmalarında, uzun dönem febuksostat tedavisi uygulanan hastalarda artmış TSH değerleri (>5.5 pIU/mL) gözlenmiştir (%5.5). Tiroid fonksiyonunun değişiklik gösterdiği hastalarda febuksostat kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Laktoz

Febuksostat tabletleri laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostatın ksantin oksidaz (XO) inhibisyonu üzerindeki etki mekanizmasına dayanılarak, eşzamanlı kullanım tavsiye edilmemektedir. XO’nun febuksostat tarafından inhibisyonu, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının artarak toksisiteye yol açmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). Febuksostatın XO tarafından metabolize edilen ilaçlarla (teofılin hariç) ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Febuksostatın sitotoksik kemoterapi ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Febuksostatın sitotoksik tedavi sırasındaki güvenliliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Rosiglitazon/CYP2C8 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2C8’in zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 4 mg tek oral dozda rosiglitazon ile birlikte günlük 120 mg febuksostat uygulamasının rosiglitazon ve metaboliti N-desmetil rosiglitazonun farmakokinetiğini etkilememiştir; bu da, febuksostatın in vivo olarak bir CYP2C8 enzimi inhibitörü olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın rosiglitazon ya da diğer CYP2C8 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Teofılin

XO inhibisyonunun diğer XO inhibitörlerinde rapor edildiği şekilde, dolaşımdaki teofılin düzeylerinde artışa neden olup olmadığını değerlendirmek için, sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile bir etkileşim çalışması yapılmıştır. Çalışmanın bulguları, teofılin 400 mg tek doz uygulaması ile birlikte günlük febuksostat 80 mg uygulaması yapılmasının teofılinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Dolayısıyla, febuksostat 80 mg ve teofılinin eşzamanlı olarak verilmesi konusunda özel bir uyarı belirtilmemektedir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Napröksen ve diğer glukuronidasyon inhibitörleri

Febuksostatın metabolizması, Uridin Glukuronozil Transferaz (UGT) enzimlerine bağımlıdır. NSAİİTar ve probenesid gibi glukuronidasyonu inhibe eden tıbbi ürünler, teorik olarak, febuksostatın eliminasyonunu etkileyebilir. Sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile 250 mg naproksenin günde iki kez eşzamanlı kullanımı, febuksostat maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir (C_mak_s %28, AUC %41 ve tm %26). Klinik çalışmalarda, naproksenin ya da diğer NSAİFların/Cox-2 inhibitörlerinin kullanılması advers olaylarda klinik olarak anlamlı bir artışla ilişkili olmamıştır.

Febuksostat, naproksen ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da naproksen için doz ayarlaması gerekmez.

Glukuronidasyon indükleyicileri

UGT enzimlerinin potent indükleyicileri, metabolizmada artışa ve febuksostat etkililiğinde azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, potent bir glukuronidasyon indükleyicisi ile tedavinin başlatılmasından 1-2 hafta sonra serum ürik asit izlemi yapılması tavsiye edilmektedir. Bunun aksine, indükleyici ile uygulanan tedavinin kesilmesi, febuksostatın plazma düzeylerinin yükselmesine yol açabilir.

Kolşisin/irıdometasin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat, kolşisin ya da indometasin ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da birlikte uygulanan etkin madde için doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında febuksostat için doz ayarlaması gerekmez.

Febuksostat ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekmez. Febuksostatın (80 mg ya da 120 mg, günde bir kez) varfarin ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerde varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. INR ve Faktör VII aktivitesi de febuksostat ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Desipramin/CYP2D6 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2D6’nm zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, günlük 120 mg ADENURIC, bir CYP2D6 substratı olan desipraminin AUC değerinde ortalama %22 artışa neden olmuştur; bu da febuksostatın in vivo olarak CYP2D6 enzimi üzerinde potansiyel zayıf inhibitör etkisinin olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın diğer CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Antasitler

Magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit içeren bir antasidin eşzamanlı olarak alınmasının febuksostatın emilimini geciktirdiği (yaklaşık 1 saat) ve C_mak_s değerinde %32 azalmaya neden olduğu gösterilmiş; ancak AUC’de anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Dolayısıyla, febuksostat antasit kullanımına dikkat edilmeksizin alınabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında insanlar için potansitel risk ve ayrıca febuksastatın insan sütüne geçip geçmediği ve insan fertilitesine olan etkileri bilinmediğinden, planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Maruziyetin gerçekleştiği çok sınırlı sayıda gebede elde edilen veri, febuksostatın gebelik ya da fetüsün/yenidoğanın sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik, embriyonal/fetal gelişim ya da doğum açısından doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Febuksostat gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Febuksostatın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar bu etkin maddenin anne sütüne geçtiğini ve emzirilen yavruların gelişiminde bozulma olduğunu göstermiştir. Emzirilen bebek açısından risk ihmal edilemez. Febuksostat emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda, 48 mg/kg/gün’e kadar dozlarda yapılan üreme çalışmalarında fertilite üzerinde doza bağımlı herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3). ADENURIC’in insan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Febuksostat kullanımında uykululuk hali, sersemlik hissi, parestezi ve bulanık görme rapor edilmiştir. Hastalar, ADENTJRIC’in performans üzerinde ters bir etkisinin olmadığından makul bir şekilde emin oluncaya kadar, araç ve makine kullanmadan ya da tehlikeli faaliyetlere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

Klinik çalışmalarda (en azından 10 mg ila 300 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 4072 gönüllü) ve ürünün pazara verilmesi sonrasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar, gut alevlenmeleri, karaciğer fonksiyonu anormallikleri, diyare, bulantı, baş ağrısı, döküntü ve ödemdir. Bu advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ya da orta şiddette olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimde, febuksostata karşı nadiren görülen ve bazıları sistemik semptomlarla ilişkili olan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmuştur.

Kombine faz 3, uzun dönemli uzatma çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Pansitopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafılaktik reaksiyon*, ilaca aşırı duyarlılık*

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kan tiroid stimülan hormon düzeylerinde yükselme

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın***: Gut alevlenmeleri

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, iştah azalması, vücut ağırlığı artışı Seyrek: Vücut ağırlığı azalması, iştah artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Libidoda azalma, insomnia Seyrek: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik hissi, parestezi, hemiparezi, somnolans, tat alma duyusunda değişiklik, hipoestezi, hiposmi

Göz hastalıkları:

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fıbrilasyon, palpitasyonlar, anormal EKG Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarma, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dispne, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare**, bulantı

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, abdominal distansiyon, gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, ağız kuruluğu, dispepsi, konstipasyon, sık dışkılama, flatulans, gastrointestinal rahatsızlık

Seyrek: Pankreatit, ağız ülserasyonu

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon anormallikleri**

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis

Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız)

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*, Stevens-Johnson Sendromu*, anjiyoödem*, eozinofıli ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu*, yaygın döküntü (ciddi)*, eritem, eksfoliyatif döküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü, pruritik döküntü *, eritematöz döküntü, morbilliform döküntü, alopesi, hiperhidrozis

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Artralji, artrit, miyalji, müsküloskeletal ağrı, kas güçsüzlüğü, kas spazmı, kas sertliği, bursit

Seyrek: Rabdomiyoliz*, eklem sertliği, müsküloskeletal sertlik Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolityazis, hematüri, pollaküri, proteinüri Seyrek: Tübülointerstisyel nefrit*, ani idrar sıkışması

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Yorgunluk, göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık Seyrek: Susama

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma, kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesterol düzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme, kan potasyum düzeylerinde yükselme

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalin fosfataz düzeylerinde yükselme

* Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar

** Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedavi uygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.

*** Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve anafılaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarla ya da mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ile karakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılık reaksiyonları, şu semptomlarla ilişkili olabilmektedir: infıltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın ya da eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş, trombositopeni ve eozinofıli gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu [karaciğer ve böbrek (tübülointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarak azalmaktadır. Gut alevlenmesi profılaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008; Faks:03122183599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

 

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03 Etki mekanizması

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin ksantin —» ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyonlardaki her iki adım da, ksantin oksidaz (XO) tarafından katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serum ürik asit düzeyinin düşürülmesi) XO’yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2-ariltiazol türevidir. Febuksostat, XO’nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP-SIXO) ve in vitro inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO’nun hem oksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir. Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılan diğer enzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, orotat fosforibosiltransferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz) inhibe etmez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ADENURIC’in etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada (iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması (aşağıda tanımlanmıştır)) gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, ADENURIC’in, serum ürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstün olduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlamın noktası, son 3 aylık serum ürik asit düzeyleri < 6.0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranıdır. Bulguların ADENURIC için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMS çalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri < 6.0 mg/dL olan hastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahil edilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

APEX Çalışması. Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hasta randomize edilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=267), ADENURIC 120 mg (n=269), ADENETRIC 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi <1.5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1.5 mg/dL ve <2.0 mg/dL olan hastalar için günde 100 mg [n=10]). Güvenlilik değerlendirme dozu olarak, 240 mg febuksostat (tavsiye edilen en yüksek dozun 2 katı) kullanılmıştır.

APEX çalışmasında, serum ürik asit (sUA) düzeylerinin 6 mg/dL’nin (357 pmol/L) altına düşürülmesi açısından, hem günlük ADENURIC 80 mg, hem de günlük ADENURIC 120 mg tedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozları olan 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1).

FACT Çalışması. Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=256), ADENURIC 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg (n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL’nin (357 pmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem ADENURIC 80 mg, hem de ADENURIC 120 mgtedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Birincil etkililik sonlamın noktası bulgulan Tablo l’de özetlenmiştir:

^Tabl° ¹

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6.0 mg/dL (357 jımol/L) Olan

Hastaların Oranı

Çalışma	ADENURIC 80 mg QD	ADENURIC 120 mg QD	Allopurinol 300/ 100 mg ÇD1
APEX	%48’	%65 * #	%22
(28 hafta)	(n=262)	(n=269)	(n=268)
FACT	%53*	%62*	%21
(52 hafta)	(n=255)	(n=250)	(n=251)
Birleşik	%51	%63*	%22
Bulgular	(n=517)	(n=519)	(n=519)
1100 mg QD(n=	10: serum kreatinin düzeyi >1.5 ve <2.0 mg/dL olan
hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilen
bulgular analizler için birleştirilmiştir.
* allopurinole karşı p < 0.001, 80 mg’a karşı p < 0.001 QD: Günlük doz

ADENURIC’in serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6.0 mg/dL’nin (357 pmol/L) altına düştüğü 2. hafta yapılan vizitte fark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her bir tedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil l’de gösterilmiştir.

Şekil 1 Kombine Olarak Pivotal Faz 3 Çalışmalarındaki Ortalama Serum Ürik Asit

Düzeyleri

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1.5 ve < 2.0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10’u). Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katındaki güvenliliğini değerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg’ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mg ile karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalık bir çalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak ADENURIC 40 mg (n=757), ADENURIC 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Hastaların en az %65’inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 30-89 mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profılaksi uygulaması zorunlu tutulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri < 6.0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarak bulunmuştur.

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlarımı noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi > 1.5 mg/dL ve <2.0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olan ve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarak belirlenmiştir. ADENURIC, birincil etkililik sonlamın noktasına hastaların %44’ünde (günlük 80 mg), %45’inde (günlük 120 mg) ve %60’ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol 100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, renal fonksiyondan bağımsız olarak, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalma açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir (renal fonksiyonu normal olan grupta %58 ve şiddetli renal disfonksiyonu olan grupta %55).

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65’i) serum ürat düzeylerini < 6 mg/dL’ye düşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg’a kıyasla anlamlı derecede daha etkili olduğunu göstermiştir.

sUA >10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40’mın (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri > 10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta ADENURIC, birincil sonlanım noktasına (son 3 vizitte s LA < 6.0 mg/dL), hastaların %41’inde (günlük 80 mg), %48’inde (günlük 120 mg) ve %66’sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; allopurinol 300mg/100mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi > 10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA < 6.0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat 40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49 (125/254) ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı APEX çalışması: 8 haftalık profılaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg, allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyük olmuştur. Alevlenmeler profılaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55’i tedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24-28) gönüllülerin %15’inde (febuksostat 80, 120 mg), %14’ünde (allopurinol 300 mg) ve %20’sinde (plasebo) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profılaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg ve allopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalık profılaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır (Hafta 8-52 arasında gönüllülerin %64’ünde ve %70’inde gut alevlenmeleri için tedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49-52) gönüllülerin %6-8’inde (febuksostat 80, 120 mg) ve %1 l’inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), tedavi periyodunun son 32 haftası sırasında (Hafta 20- 24 ila Hafta 49 - 52 aralıkları) ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin <6.0 mg/dL, <5.0 mg/dL ya da <4.0 mg/dL’ye ulaştığı gruplarda, ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin >6.0 mg/dL olduğu gruplara kıyasla sayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol gruplan için sırasıyla %31 ve %25 olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından, febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02-021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmalan (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize, allopurinol kontrollü bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya toplam 1086 hasta kaydedilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=649), günlük Adenuric 120 mg (n=292) ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69’unda, nihai stabil tedaviye ulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemi ştir. 3 ardışık s LA düzeyi >6.0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkanlmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93’ünde Ay 36’da sUA düzeyleri <6 mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16-24’te ve Ay 30-36’da hastaların %4’ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların %96’dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46’sında ve %38’inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadan kalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01-005), çalışma TMX-00-004’te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçta günlük febuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62’sinde sUA <6 mg/dL düzeylerinin korunması için doz ayarlaması gerekli olmamış, %38’inde ise nihai stabil doza ulaşmak için doz ayarlaması gerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6.0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80’den büyük olmuştur (%81-100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5.0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi sırasında rapor edilen oranlara (%4.2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatma çalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5.5) ve allopurinol tedavisi almakta olan hastalarda (%5.8) artmış TSH değerleri (>5.5 pIU/mL) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (C_mak_s) ve plazma-konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (AUC) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındaki dozlarda, febuksostat için AUC değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artış gözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer bir birikme olmamıştır. Febuksostatın görünür ortalama terminal eliminasyon yanlanma ömrü (tı/2) yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük ADENURIC 40-240 mg ile tedavi uygulanan 211 hastada popülasyon farmakokinetiği/farmakodinamiği analizleri yapılmıştır. Genel olarak, febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerde elde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı olan hasta popülasyonundaki farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleri için temsil edici nitelikte olduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (t_maks 1.0-1.5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, C_mak_ssırasıyla yaklaşık 2.8-3.2 pg/mL ve 5.0-5.3 pg/mL olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet    formülasyonunun    mutlak

biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Günde bir kez çoklu oral 80 mg dozları ya da tek bir 120 mg dozu (yağ oranı yüksek bir öğünle birlikte) takiben, C_mak_s değerinde sırasıyla %49 ve %38 azalma ve AUC değerinde %18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mg çoklu doz). Dolayısıyla, ADENURIC yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10-300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (V_ss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99.2’dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mg dozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Bivotransformasvon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygın olarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır; bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıyla yapılan in vitro çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9 tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg ¹⁴C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49’u, değişmemiş febuksostat olarak (%3), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metaboliti eri ve bunların konjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metaboliti er olarak (%3) idrarda geri kazanılmıştır. İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45’i, değişmemiş febuksostat olarak (%12), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatları olarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda geri kazanılmıştır.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın C_mak_s değeri, renal fonksiyonu normal olan gönüllülere göre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam AUC değeri, şiddetli renal fonksiyon bozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7.5 pg-saat/mL) yaklaşık 1.8 katına çıkmıştır (13.2 pg.saat/mL). Aktif metabolitlerin C_mak_sve AUC değerleri sırasıyla 2 ve 4 kata kadar artmıştır. Bununla birlikte, hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın ve metabolitlerinin C_mak_sve AUC değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla anlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C) hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yas

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin AUC değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben C_maks ve AUC değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göre düzeltilmiş C_mak_sve AUC değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 11 katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişi farelerde ya da sıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bu bulguların, türe özgü purin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinik kullanımla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün’e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3 katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksek doz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4.3 katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratoloji çalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat Hidroksipropil selüloz Kroskarmelloz sodyum Silika, kolloidal hidrat

Tablet kaplaması

Aşağıdakileri içeren Opadry II, Sarı, 85F42129:

Polivinil alkol Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350 Talk

Sarı demir oksit (El72)

6.2. Geçimsizlikler

 

6.3. Raf ömrü

24    ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25    °C’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren şeffaf (Aclar/PVC/Alüminyum) blister.

ADENURIC 80 mg, 28 film kaplı tablet içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.