1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABİRATEX

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir tablet 250 mg abirateron asetat içerir.

Yardımcı maddeler

Her bir tablet 198,65 mg laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen), 42,9 mg kroskarmelloz sodyum ve 28,6 mg sodyum lauril sülfat içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Beyaz veya gri-beyaz renkli, bir yüzünde NA250 baskılı oval tabletler.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ABİRATEX, prednizolon ile birlikte,

• - Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyle progresyonun PSA ve

radyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği, ECOG performans skorunun (0-1) olduğu ve testosteron düzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş metastatik prostat kanserli hastalarda;

• - Kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve/veya görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği ve

testosteron düzeyi kastrasyon seviyesinde olan (<50 ng/dl), kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar endikedir.

*Kemoterapi için uygun olmayan hastalar:

• - ECOG performans durumu >1 olan hastalar,

- Kreatinin klerensi <45 ml/dk olan hastalar,

• - Nötrofil sayısı <1500/mm³ ve/veya trombosit düzeyi <100.000/mm³ olan hastalar,

• - Karaciğer rezervi düşük olan hastalar.

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

  Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.

  ABİRATEX günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). ABİRATEX’in yiyeceklerle birlikte alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

  Prednizolon dozu

  ABİRATEX, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.

  Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.

  Önerilen izlem

  ABİRATEX ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı, serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

  Daha önceden hipokalemisi olan ya da ABİRATEX tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.

  Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar ABİRATEX tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

  ABİRATEX veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.

  Uygulama şekli:

  ABİRATEX ağızdan alınır.

  ABİRATEX, yemeklerden en az 1 saat önce ya da yemekten en az iki saat sonra alınmalıdır. Tabletler bütün olarak suyla yutulmalıdır.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

  Hepatotoksisite:

  ABİRATEX tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla günde 500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serum transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg’lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.

  Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmeli ve ABİRATEX ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.

  Karaciğer yetmezliği:

  Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

  Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. ABİRATEX kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ABİRATEX şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

  Böbrek yetmezliği:

  Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

  Pediyatrik popülasyon:

  Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediğinden ABİRATEX’in çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

  4.3. Kontrendikasyonlar

  - Abirateron asetata veya Bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık varsa,

  - Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6),

  - Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda [Child-Pugh sınıf C (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)] kontrendikedir.

  - ABİRATEX ile prednizolon Ra-223 ile kombine kullanımda kontrendikedir.

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

  Abirateron asetat, CYP17 inhibisyonu sonucunda (Bkz. Bölüm 5.1) artan mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (Bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir. Abirateron asetat ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar), ağır veya unstabil anjina pektoris, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

  ABİRATEX, kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301) ya da Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50’nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302’den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50’nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301’de) ya da NYHA Sınıf II’den IV’e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

  Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin, ekokardiyogram). Abirateron asetat ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu optimuma çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve abirateron asetat tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

  Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği

  Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). ABİRATEX ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalarda ABİRATEX tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir. ABİRATEX ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

  Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) ABİRATEX tedavisi kesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.

  Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle abirateron asetatın bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.

  Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. ABİRATEX kullanımı, faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). ABİRATEX şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

  Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

  Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması

  Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ABİRATEX tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipopotasemi ve sıvı retansiyonu başlığı).

  Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.

  Kemik dansitesi

  İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. ABİRATEX’in bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.

  Daha önceden ketokonazol kullanımı

  Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.

  Hiperglisemi

  Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceğinden, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron asetat ile birlikte kullanılacak steroidler kan şekeri regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır.

  Kemoterapi ile kullanım

  Abirateron asetatın sitotoksik kemoterapi ile eş zamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

  Potansiyel riskler

  ABİRATEX ile tedavi görenler de dahil, metastatik prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.

  İskelet kası etkileri

  Abirateron ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve abirateronun kesilmesinden sonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunması önerilir.

  Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

  Azalmış abirateron maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

  Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

  Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmış kırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). ABİRATEX’in prednizolon ile kombinasyon halinde verildiği son dozundan en az 5 gün sonraya kadar Ra-223 başlanılmaz.

  Yardımcı maddelere karşı intolerans

  Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

  Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol’den fazla (27,2 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi:

  ABİRATEX’in yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. Abirateron asetatın yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir, bu yüzden ABİRATEX yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

  Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

  Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli:

  Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg’lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazma EAA/ değeri %55 azalmıştır.

  Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John’s wort (sarı kantaron - Hypericum perforatum).

  Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eş zamanlı uygulaması abirateron üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmamıştır.

  Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli:

  Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfan üzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanın EAA24’ü ise yaklaşık %33 artmıştır.

  ABİRATEX, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

  Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg’lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri %46 artmış ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10 azalmıştır. Bu sonuçlar, abirateron asetat ağırlıklı olarak CYP2C8 ile elimine edilen ilaçlarla kombine edildiğinde maruziyette klinik olarak anlamlı artışların beklenmediğini gösteriyor olsa da, CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte abirateron asetat kullanılması durumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir.

  İn vitro ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sülfatın karaciğer alım transporteri OATP1B1’i inhibe ettiği ve sonuçta da OATP1B1 tarafından elimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Transporter temelli etkileşimi teyit edecek klinik veri yoktur.

  QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı:

  Androjen azaltma tedavisi QT aralığını uzattığından, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile ABİRATEX verirken veya sınıf IA (örneğin; kinidin, disopiramid) ya da sınıf III (örneğin; amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi Torsade de Pointes indükleyebilecek antiaritmatik ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.

  Spironolakton ile kullanım:

  Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. ABİRATEX ile kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 5.1).

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

  Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

  Pediyatrik popülasyon:

  Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

  • 4.6. Gebelik ve laktasyon

    Genel tavsiye

    Gebelik kategorisi: X

    ABİRATEX kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. ABİRATEX gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

    Gebelikte abirateron asetat kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve ABİRATEX çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.

    Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Abirateron asetat ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir.

    Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

    Gebelik dönemi

    ABİRATEX, kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

    Laktasyon dönemi

    ABİRATEX kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    ABİRATEX’in araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profilinin özeti

    Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, ABİRATEX ile hastaların %10’unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

    Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.

    Abirateron asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken plasebo alanlarda %8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16 ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17 olarak bildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grad 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %6 iken plasebo alanlarda %1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %7 iken plasebo alanlarda %5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grad 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferal ödem) %1 iken plasebo alanlarda %1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (Bkz. Bölüm 4.4).

    Advers reaksiyonların özeti

    Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) agonistinin kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki çalışmalarda, abirateron asetat, düşük doz prednizolon (günlük 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.

    Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

    Yaygın: Sepsis

    Endokrin hastalıkları

    Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın: Hipokalemi

    Yaygın: Hipertrigliseridemi

    Kardiyak hastalıklar

    Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi

    Yaygın olmayan: Diğer aritmiler

    Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

    Vasküler hastalıklar

    Çok yaygın: Hipertansiyon

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Seyrek: Alerjik alveolit^a

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok yaygın: Diyare

    Yaygın: Dispepsi

    Hepato-bilier hastalıklar

    Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselme^b

    Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Yaygın: Döküntü

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Yaygın: Hematüri

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Çok yaygın: Periferik ödem

    Yaralanma ve zehirlenme

    Yaygın : Kırıklar**

    * Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.

    ** Kırıklar osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir.

    ^a Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler

    ^b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciğer fonksiyonunu içerir.

    Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grad 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu; %4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, %6 hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grad 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1’inden azında meydana gelmiştir. Hastaların %1’inden azında Grad 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.

    Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7’sinde hipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302’de sırasıyla %11,8 ve %20,2’idi. Hormona duyarlı popülasyonda hastaların %20,4’ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011), çalışma 301 ve 302’de sırasıyla %19,2 ve %14,9’idi.

    ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (>75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.

    Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

    Kardiyovasküler etkiler

    Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50’den düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH agonistleri kullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: atriyal fibrilasyon %2,6 ve %2,0; taşikardi, %1,9 ve %1,0; anjina pektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliği %0,7 ve %0,2 ve aritmi, %0,7 ve %0,5.

    Hepatotoksisite

    Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında, abirateron asetat alan hastaların yaklaşık %6’sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grad 3 ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011’de, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %8,4’ünde Grad 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan hastalardan onunda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grad 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grad 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grad 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011’de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, başlangıç değerleri normal olanlara göre karaciğer fonksiyon testlerinde artış olasılığı daha yüksek olmuştur.

    ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki vakada karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir.

    Çalışma 302’deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (%6,5) hastada, Grad 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için %1,1, plasebo alan hastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.

    Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 3011’de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS’ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin değerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı asit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301’de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın >2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302’de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST düzeyleri > 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Abirateron asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.

    Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ABİRATEX uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.

    • 
      

      5.1. Farmakodinamik özellikler

      Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi, diğer hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar

      ATC kodu: L02BX03

      Etki mekanizması

      Abirateron asetat (ABİRATEX) in vivo olarak bir androjen biyosentez inhibitörü olan abiraterona dönüşür. Spesifik olarak abirateron 17a-hidroksilaz/C17,20-liyaz (CYP17) enzimini seçici olarak inhibe eder. Bu enzim testiküler, adrenal ve prostatik tümör dokularında eksprese olur ve androjenin biyosentezi için gereklidir. CYP17 enzimi, sırasıyla 17a-hidroksilasyon ve C17,20 bağının kırılmasıyla pregnenolon ve progesteronun testesteron prekürsörleri olan DHEA ve androstenediona dönüşümünü katalize eder. CYP17 inhibisyonu aynı zamanda adrenaller tarafından mineralokortikoid üretiminde artışa da yol açar (Bkz. Bölüm 4.4).

      Androjene duyarlı prostat karsinomu, androjen düzeylerini azaltan tedaviye yanıt verir. LHRH agonistleri ya da orşiektomi gibi androjen azaltıcı tedaviler, testislerdeki androjen üretimini azaltmalarına rağmen, adrenaller ya da tümör dokusundaki androjen üretimini etkilemezler. LHRH agonistleri (ya da orşiektomi) ile birlikte abirateron asetat tedavisi uygulandığında serum testesteron düzeyleri (ticari testlerle ölçüldüğünde) saptanabilir düzeylerin altına düşer.

      Farmakodinamik etkiler

      ABİRATEX, serum testesteron ve diğer androjen seviyelerini, tek başına LHRH agonistleri ya da orşiektomi ile elde edilen seviyelerin altına düşürür. Bu, androjen biyosentezi için gerekli olan CYP17 enziminin selektif olarak inhibe edilmesinin bir sonucudur. Prostat spesifik antijen (PSA) prostat kanserli hastalarda bir biyogösterge olarak kullanılır. Daha önce taksanlarla yapılan kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda gerçekleştirilen bir Faz 3 klinik çalışmada, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %38’inde başlangıç PSA değerlerine göre en az %50 azalma sağlanabilmişken, bu azalma oranı plasebo ile tedavi edilenlerin ancak %10’unda sağlanabilmiştir.

      Klinik etkililik ve güvenlilik

      Abirateron asetatın etkililiği metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK) ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü çok merkezli randomize üç Faz 3 çalışmayla (çalışma 3011, 302 ve 301) gösterilmiştir. Çalışma 3011’e, yüksek riskli prognostik faktörlere sahip yeni tanı almış (randomizasyondan önceki 3 ay içerisinde) mHDPK’li hastalar dahil edilmiştir. Yüksek riskli prognoz aşağıdaki 3 risk faktöründen en az 2’sine sahip olmak olarak tanımlanmıştır: (1) Gleason skorunun >8 olması; (2) kemik taramasında 3 veya daha fazla lezyon olması; (3) ölçülebilir visseral (lenf nodu hastalığı hariç) metastaz olması. Aktif tedavi kolunda, standart tedavi olan ADT’ye (LHRH agonisti veya orşiektomi) ilave olarak, abirateron asetat günde 1.000 mg dozunda, günde tek doz 5 mg düşük doz prednizon ile kombine olarak uygulandı. Kontrol kolundaki hastalara abirateron asetat ve prednizon yerine ADT ve plasebo verildi. Çalışma 301’e daha önceden dosetaksel kullanmış hastalar, çalışma 302’ye ise daha önce dosetaksel kullanmamış hastalar dahil edilmiştir. Hastalar bir LHRH agonisti kullanıyorlardı ya da daha önce orşiektomi olmuşlardı. Aktif tedavi uygulanan kolda, abirateron asetat, günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolonla kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanıldı. Kontrol grubundaysa plaseboya ek olarak günde iki defa 5 mg düşük doz prednizon ya da prednizolon uygulandı.

      Serum PSA konsantrasyonlarındaki değişiklikler bağımsız olarak her zaman klinik faydayı göstermeyebilir. Bu nedenle, tüm çalışmalarda hastaların aşağıda verilen tedavi kesilme kriterlerini karşılamalarına kadar tedaviye devam etmeleri önerilir.

      Spironolakton androjen reseptörüne bağlandığından ve PSA seviyelerini artırabileceğinden, tüm çalışmalarda spironolakton kullanımına izin verilmedi.

      Çalışma 3011 (yeni tanı almış yüksek riskli mHDPK hastaları)

      Çalışma 3011’e (n=1.199) dahil edilen hastaların medyan yaşı 67 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların 832’si (%69,4) beyaz ırka mensup, 246’sı (%20,5) Asyalı, 25’i (%2,1) Siyahi veya Afro Amerikan, 80’i (%6,7) diğer, 13’ü (%1.1) bilinmeyen/raporlanmamış ve 3’ü (%0,3) Amerikan yerlisi veya Alaska yerlisi idi. Hastaların %97’si için ECOG performans statüsü 0 veya 1 idi. Bilinen beyin metastazı, kontrol altına alınamayan hipertansiyonu, önemli kalp hastalığı olan veya NYHA Sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Metastatik hastalıktan kaynaklanan semptomların tedavisi için 3 aya kadar ADT veya 1 kür palyatif radyasyon veya operasyon tedavisi alan hastalar haricinde daha önce farmakoterapi, radyasyon terapisi veya metastatik prostat kanseri operasyonu geçirerek tedavi edilen hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak primer etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form (BPI-SF) ile ölçülen medyan başlangıç ağrı skoru hem tedavi kolunda, hem de plasebo gruplarında 2.0 idi. Ortak primer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; iskeletle ilişkili olaya (SRE) kadar geçen süre, prostat tedavisi için sonraki tedaviye kadar geçen süre, kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre ve PSA progresyonuna kadar geçen süre kullanılarak tedavi faydası da değerlendirildi. Tedavi hastalık progresyonuna, olurun geri çekilmesine, kabul edilemez toksisiteye veya ölüme kadar devam etti.

      Radyografik progresyonsuz sağkalım, randomizasyondan radyografik progresyon görülmesine veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. Radyografik progresyon, kemik taramasıyla progresyonu (modifiye PCWG2’ye göre) veya BT veya MRG ile yumuşak doku lezyonlarındaki progresyonu (RECIST 1.1’e göre) kapsıyordu.

      Tedavi grupları arasında rPFS bakımından anlamlı bir farklılık gözlendi (Bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

      Tablo 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)
      	AA-P	Plasebo
      Randomize hastalar	597	602
      Olay	239 (%40,0)	354 (%58,8)
      Sansürlendi	358 (%60,0)	248 (%41,2)
      Olaya Kadar Geçen Süre (ay)
      Medyan (%95 GA)	33,02 (29,57, NE)	14,78 (14,69, 18,27)
      Aralık	(0,0+, 41.0+)	(0,0+, 40,6+)
      p değeria	< 0,0001
      Risk oranı (%95 GA)b	0,466 (0,394, 0,550)

      Not: += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. rPFS olayını tanımlamada radyografik progresyon ve ölüm dikkate alınmıştır. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar. ^a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.

      ^b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P lehine

      Şekil 1: Radyografik Progresyonsuz Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)

      

      Riskteki eönüllüler

      Abu ateroE asetatat

      Plasebo

      Randomızasyondan somaki zaman. ay

      464

      400

      488

      367    289    214

      — Abuateıon asetatat

      168

      127      81

      -- Plasebo

      100-

      80-

      60-

      40-

      OS bakımından Plasebo artı ADT (HR=0,621; %95 GA: 0,509, 0,756; p<0,0001) ile karşılaştırıldığında, ölüm riskinde %38’lik bir azalma ile AA-P artı ADT lehine istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş ve OS için 1. Ara Analizde 0,010 olan önceden belirlenmiş sınır aşılmıştır (Bkz. Tablo 2 ve Şekil 2).

      Tablo 2: Genel Sağkalım - Katmanlı Analiz; Intent-to-treat Popülasyonu (çalışma PCR3011)
      	AA-P	Plasebo
      Randomize hastalar	597	602
      Olay	169 (%28,3)	237 (%39,4)
      Sansürlendi	428 (%71,7)	365 (%60,6)
      Genel Sağkalım (ay)
      Medyan (%95 GA)	NE (NE, NE)	34,73 (33,05, NE)
      Aralık	(0,1, 43,5+)	(1,4+, 43,5+)
      p değeria	< 0,0001
      Risk oranı (%95 GA)b	0,621 (0,509, 0,756)

      += sansürlenmiş gözlem, NE=hesaplanamaz. AA-P= abirateron asetat ve prednizolon alan hastalar.

      ^a p değeri, ECOG PS skoruna (0/1 veya 2) ve visseral varlığına (yok veya var) göre tabakalandırılmış bir log-rank testinden hesaplanmıştır.

      ^b Risk oranı tabakalandırılmış orantısal riskler modelinden hesaplanmıştır. Risk oranı < 1 AA-P lehine

      Şekil 2: Genel Sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier Grafiği; Intent-to-treat Popülasyonu

      (çalışma PCR3011)

      

      565

      564

      T? anAnniza -.vnndan sonraki zaman. av

      529

      479

      368

      233

      604        432       332        172

      Abirateron asetatat * Plasebo

      100

      80

      60

      40

      20

      Riskteki gönüllüler

      Abirateron asetatat

      Plasebo

      597

      602

      Alt grup analizleri tutarlı olarak Abirateron asetat tedavisi lehine sonuçlanmaktadır. Önceden belirlenmiş alt gruplarda AA-P’nin rPFS ve OS üzerindeki tedavi etkisi, fayda yönünde hiçbir eğilimin görülmediği ECOG skoru 2 olan alt grup hariç, genel çalışma popülasyonunda daha üstün ve tutarlı olmuştur, ancak örneklem büyüklüğünün küçük olması (n=40) anlamlı bir sonuç çıkarılmasını kısıtlamaktadır.

      Genel sağkalım ve rPFS’de gözlenen artışlara ilave olarak, prospektif olarak tanımlanan tüm sekonder sonlanım noktaları için plasebo karşısında abirateron asetat lehine aşağıdaki faydalar gösterilmiştir:

      İskeletle ilgili olaya kadar geçen süre (SRE): İskeletle ilgili olay riskinde %30 azalma olmuştur (HR = 0,703; %95 GA: [0,539, 0,916], p = 0,0086). SRE’ye kadar geçen medyan süreye abirateron asetat veya plasebo çalışma kolu için ulaşılmamıştır.

      PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen süre: PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre abirateron asetat alan hastalar için 33,2 ay, plasebo alan hastalar için ise 7,4 ay olmuştur (HR = 0,299; %95 GA: [0,255, 0,352], p <0,0001).

      Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre: Ara analiz sırasında, bir sonraki tedaviye kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 21,6 aydır; (HR = 0,415; %95 GA: [0,346, 0,497], p <0,0001).

      Kemoterapi başlangıcına kadar geçen süre: Kemoterapi başlangıcına kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 38,9 aydır (HR = 0,443; %95 GA: [0,349, 0,561], p < 0,0001).

      Ağrı progresyonuna kadar geçen süre: Ağrı progresyonuna kadar geçen medyan süreye abirateron asetat alan hastalar için ulaşılmamıştır; plasebo alan hastalar için 16,6 aydır (HR = 0,695; %95 GA: [0,583, 0,829], p <0,0001).

      Araştırma ile ilgili sonlanım noktalarının çoğu abirateron asetat ve prednizonu (AA-P) plaseboya tercih etmiştir.

      Çalışma 302 (daha önce kemoterapi almamış hastalar)

      Bu çalışmaya asemptomatik veya hafif düzeyde semptomatik olan ve henüz kemoterapi endikasyonu bulunmayan kemoterapi almamış hastalar dahil edilmiştir. Kısa Ağrı Envanteri -Kısa Formunun (BPI-SF) “son 24 saat içindeki en kötü ağrı” maddesinin puanının 0-1 olması asemptomatik, puanın 2-3 olması ise hafif semptomatik olarak değerlendirildi.

      Çalışma 302’de (n = 1.088) yer alan hastaların medyan yaşı abirateron asetat ile birlikte prednizon veya prednizolon alan hastalar için 71, plasebo ile birlikte prednizolon alan hastalar için 70 idi. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların ırklarına göre dağılımı şöyleydi: 520 (%95,4) beyaz ırk, 15 (%2,8) siyah ırk, 4 (%0,7) sarı ırk ve 6 (%1,1) diğer ırklar. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü, her iki koldaki hastaların %76’sı için 0 ve %24’ü için 1 idi. Hastaların %50’si yalnızca kemik metastazlarına, %31’i kemik ve yumuşak doku veya lenf nodu metastazlarına ve %19’u yalnızca yumuşak doku veya lenf nodu metastazlarına sahipti. Visseral metastazı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ortak birincil etkinlik sonlanım noktaları genel sağkalım ve radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi. Ortak primer sonlanım noktaları ölçümlerine ilave olarak; kanser ağrısı için opiat kullanımına ka