| Kullanma Talimatı | Nedir Ne İçin Kullanılır |
| Nasıl Kullanılır | Yan Etkileri |
| Eş Değerleri | Dikkat Edilmesi Gerekenler |
| Kısa Ürün Bilgisi | Prospektus |
Kısa Ürün Bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ABILIFY0 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Aripiprazol lOmg
Laktoz monohidrat 62.18 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
Yardımcı maddeler için 6.1.e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Tablet.
Bir tarafına "A-008" ve "10" basılmış pembe, modifiye dikdörtgen tablet.
4.1. Terapötik endikasyonlar
ABILIFY yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlanmn tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
ABILIFY yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodlann tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransm önlenmesinde endikedir.
ABILIFY majör depresif epizodlann tedavisinde, antidepresan tedaviye cevap alınamayan hastalarda tedaviye eklenebilir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji Yetişkinlerde
Şizofrenide
ABILIFYm önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gündür. ABILIFYın idame dozu günde 15 mgdır. Klinik çalışmalarda ABILIFYın 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük maksimum doz 30 mgı aşmamalıdır.
Bipolar Manide
ABILIFY, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mgdır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/günün üzerindeki dozların güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.
Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi
Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodlarm tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.
Majör depresif epizodlarda
ABILIFYın antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gündür. ABILIFY antidepresanlarla kombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mgı aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mga azaltımı göz önüne alınabilir.
Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.
Pediyatrik popülasvon
Ergenlerde (13-17yaş) şizofreni
Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gündür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mga titre edilerek Önerilen günlük doz 10 mga ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mgı geçmeyecek şekilde, 5 mglık dozlarla uygulanmalıdır.
ABILIFY 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mgı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.
Otistik Bozukluk ile İlışkilendirilen irritabılite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş) ABILIFYın önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ilâ 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mgdır. ABILIFY dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göre ayarlanmalıdır.
Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/güne çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/güne çıkılmalıdır. 5 mg/güne kadar olan doz ayarlan kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.
Uygulama şekli
Ağız yoluyla alınır.
ABILIFY Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafıf-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mglık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (bkz; bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon: ABILIFYın 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ABILIFYın şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodlann tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir {bkz; bölüm 4.4).
Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazolün güçlü bir CYP3 A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir. CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu tekrar yükseltilmelidir, (bkz. bölüm 4.5)
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması: Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu önerilen doza azaltılmalıdır, (bkz. bölüm 4.5)
CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun % 25ine kadar azaltılması göz Önünde bulundurulmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
İntihar: Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8e bakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olan hastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.
Tardif diskinezi: 1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasmda aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavi süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, ABILIFY alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (bkz; bölüm 4.8).
Nöroleptik malign sendrom: NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMSnin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mental durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, aşın terleme ve kardiyak disritmi). Aynca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulgulan geliştirirse ya da NMSnin diğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, ABILIFY dahil bütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (bkz; bölüm 4.8).
Nöbet: Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakalan raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumlan olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).
Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:
Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır._ _
Mortalitede artış; Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4 ; aralık: 56-99 yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştmldığmda ölüm riski daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalann ölüm oranı, oranın %1.7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştmldığmda %3.5tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör.kalp yetmezliği, ani Ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.
Serebrovasküler advers olaylar : Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalann %0.6lık kısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yamt ilişkisi vardır. ABILIFY demansla ilişkili psikozu olan hastalann tedavisinde onaylı değildir.
Hiperglisemi ve diabetes mellitus: Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşın derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastalann şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet hikayesi olan hastalan kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diabeti de içeren) insidans oranlannda ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştmldığmda anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. ABILIFY ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. ABILIFYı da içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgulanna karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.
Kilo artışı: Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditelere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarak görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. ABILIFY reçetelenmiş hastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan hastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep olduğu gösterilmemiştir (bkz; bölüm 5.1).
Kardiyovasküler advers olaylar: Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumlan (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakalan rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ABILIFY ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.
İletim anormallikleri: Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştınlabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.
Ortostatik hipotansiyon: Potansiyel olarak aı-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo % 0.3; aripiprazol, % 1); ortostatik sersemlik (plasebo, % 0.3; aripiprazol, % 0.5) ve senkop (plasebo, % 0.4; aripiprazol, % 0.5). 6-17 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, % 0; aripiprazol, % 0.5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, % 0.3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, % 0.2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastalann % 0.8inde (112/13,543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.
Vücut sıcaklığı ayarı: Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşın sıcağa maruz kalma, antikolineıjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.
Disfaji: Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.
Laktoz: İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan (bkz; bölüm 4.8) birincil etkileri göz önüne alındığında, ABILIFY santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, aı-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.
Başka ilaçların ABILIFY üzerindeki etkisi:
Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızım düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAAsını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün E AAsı ve Cmaksı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ABILIFY dozu, normal dozun yaklaşık yansına indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
ABILIFY, majör depresif epizodlarda fluoksetine veya paroksetine ilave tedavi olarak uygulandığında tedaviye başlangıçta herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir ve ABILIFY günlük dozu 15 mgı aşmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAAsmı ve Cmaksını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır. Dehidro-aripiprazolün E AAsı ve Cmaksı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. Yavaş CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonlan ile sonuçlanır. ABILIFYın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikte uygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ABILIFY dozu, normal dozun yaklaşık yansına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ABILIFY dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttmlmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ABILIFY ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlannda bir miktar artış görülmesi beklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAAsı geometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAAsımn karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tek başına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
ABILIFY karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ABILIFY dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafin ve St. Johns Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, ABILIFY dozu önerilen doza indirilmelidir.
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.
ABILIFYın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:
Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlannda aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlannm metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Aynca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYPlA2nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.
Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlannda klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.
Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlannda klinik olarak önemli herhangi bir değişiklik olmamıştır.
Majör depresif epizodlu hastalardaki popülasyon farmakokinetiği analizinde, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin, aripiprazol bu antidepresanlara ilave tedavi olarak eklendiğinde, kararlı durum dozlanndaki plazma konsantrasyolannda bir değişiklik gözlenmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, ABILIFY hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi:
Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fotal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yenidoğanların yoğun bakıma yatırılması gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.
ABILIFY gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardan birinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de maternal plazma konsantrasyonunun yaklaşık % 20sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ABILIFY tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ABILIFY tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
4.8. İstenmeyen etkiler
Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3 ünden daha fazlasında ortaya çıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağrısı
Göz hastalıkları
Yaygın: Görmede bulanıklık
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Taşikardi*
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşın tükürük salgılanması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (> 1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk
Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları
Yaygın: Dispne
Göz hastalıkları
Yaygın: Görmede bulanıklık
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Kabızlık, dispepsi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk
Ekstrapiramidal bulgular (EPS): Şizofreni - uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (57.3%) oranla daha düşük ortalama (25.8%) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPSnin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPSnin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-\2 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPSnin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPSnin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPSnin görülme sıklığı %18.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.
Otistik Bozukluk ile İlişkili irritabilite- Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil, rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda % 18, plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan hastalarda % 3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0.1; plasebo -0.4). Barnes Akatizi Skalasındaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler S akalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar için %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0tür.
Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3.5 ve plasebo alanlarda % 2.0dır.
Diğer bulgular:
Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (bkz; bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon: Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:
somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş): Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleri yetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafilaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)
Endokrin hastalıkları
Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, inthar düşüncesi ve intihar vakaları (bkz; bölüm 4.4)
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülziyon
Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozunu içerir.)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare
Hepato-bilier bozukluklar
Bilinmiyor: Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon
Genito-üriner sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal ödem
Araştırmalar
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlardaki deneyim:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mga kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mga kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.
Tedavi:
Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografik monitörizasyon yapılmalıdır. Kesini eştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAAsını % 51 ve Cmaksım % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12
Etki mekanizması:
Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıa reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamineıjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopamineıjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.
Farmakodinamik etkiler:
In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTıa ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfaı-adreneıjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan llC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.
Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
ABILIFY, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oram her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oram (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlamm olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığım göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):
Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitede 316 pediyatrik hastayı içeren 8 hafta plasebo kontrollü iki klinik çalışmada, aripiprazol alan hastalarda başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite semptomlarında plaseboya karşı anlamlı iyileşme göstermiştir.
Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.
314 hastanın katıldığı ve primer sonlamm noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).
Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1.6 kg, plasebo grubunda 0.4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki > % 7 artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda % 7 oranında görülmüştür.
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir. Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6,22 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)dir.
HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% CI: -0.056, -0.022)dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95% CI: -0.116, -0.012)dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalan kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştınlabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştınlabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolar epizodlanmn tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlanmn tekrannın önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.
Majör depresif epizodlar:
Aripiprazolün majör depresif epizodlann tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, aynca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalasının 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50den az olması ve HAM-
D17 skorunun >14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.
Üç çalışmada da (n = 381, n - 362, n = 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalasında (MADRS) başlangıca göre antidepresan monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü; ayrıca, yamt oranı (MADRS Toplam Skorunda başlangıca göre > %50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skorunun <10 olması ve MADRS Toplam Skorunda başlangıca göre > %50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.
Emilim:
Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararl anımı %87dir. Aripiprazolün biyoyararlammı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.
Dağılım:
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kgdır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmako dinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.
Biyotransformasvon:
Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmım oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAAsımn (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39unu temsil etmektedir.
Eliminasvon:
Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörl erinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kgdır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27si idrarda ve % 60ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık % 18 i feçeste değişmemiş olarak bulunur.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler Ergenlerde (13-17 yaş):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıklann düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastalann farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştmldığmda şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalanna dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/günden sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum E AA değerinin 3-14 katı veya mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/günde (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m2 bazı
